Umuusad ang Pananaliksik ng Japan sa mga iPS Cell, Mula sa Pagsubok ng Gamot sa ALS Hanggang sa Regenerative Treatment

Tumutulong ang mga selula ng pasyente na gawing paggamot ang mga tuklas sa laboratoryo

Inilalapit ng pananaliksik ng Japan sa mga iPS cell ang medisina sa pang-araw-araw na paggamit: isang gamot para sa Parkinson's na maaaring magpabagal sa amyotrophic lateral sclerosis, isang pag-aaral sa transplantasyon sa spinal cord kung saan bumuti ang dalawa sa apat na pasyente, at isang bagong aprubadong paggamot na ginawa mula sa mga nerve cell na pinalaki sa laboratoryo. Magkakaibang suliranin ang tinutugunan ng bawat pag-unlad: pagtuklas ng mga kapaki-pakinabang na gamot, pagkukumpuni ng nasirang tissue at paggawa ng mga paggamot na maibibigay ng mga ospital.

Sa Keio University, ginamit ng mga mananaliksik na pinamunuan ni Hideyuki Okano ang mga selula mula sa mga taong may ALS upang matukoy ang ropinirole hydrochloride bilang posibleng paggamot. Ayon sa unibersidad, ipinahiwatig ng isang maliit na klinikal na pagsubok na maaaring maantala ng gamot, sa huling dosis na 16 milligram, nang 27.9 linggo ang paglala ng sakit sa loob ng isang taong pagsubok. Kailangan pa ng mas malalaking pagsubok upang matiyak ang pakinabang nito.

Bumubuo rin si Okano, direktor ng Keio University Regenerative Medicine Research Center, ng mga transplant para sa pinsala sa spinal cord. Kabilang sa isang inisyatiba sa produksyon na inanunsyo noong Pebrero 2026 ang K Pharma, kung saan siya ang chief scientific officer, at ang Nikon Cell Innovation. Layunin ng mga kompanya na magsimula ng klinikal na pagsubok pagsapit ng 2027.

Hindi lamang sa grupo niya nagmumula ang pag-unlad ng Japan. Noong Marso 6, 2026, nagbigay ang bansa ng kondisyunal na pag-apruba sa AMCHEPRY, isang paggamot na naglalaman ng mga precursor ng nerve cell na gumagawa ng dopamine para sa ilang pasyenteng may Parkinson's disease. Sa maliit na klinikal na pagsubok, naitala ang pagbuti sa ilang sukatan ng pagkilos, kasabay ng mga hindi kanais-nais na epekto at kaunting pagbabago sa karaniwang kalidad ng buhay.

Ang iisang pinagmumulan ng mga pamamaraang ito ay ang induced pluripotent stem cell, na karaniwang pinaikli bilang iPS cell. Ginagawa ng mga siyentipiko ang mga selulang ito sa pamamagitan ng muling pagprograma sa mga mature na selula, gaya ng mga kinuha sa dugo o balat, tungo sa estadong maaari silang maging maraming uri ng tissue sa katawan.

Dalawang paraan ng paggamit sa iisang teknolohiya

Ginagamit sa pananaliksik ng Keio sa ALS ang mga iPS cell bilang modelo sa laboratoryo. Ginagawang motor neuron ng mga siyentipiko ang mga selula ng pasyente. Ito ang mga nerve cell na nagpapadala ng mga tagubilin sa mga kalamnan. Pagkatapos, sinusubukan nila rito ang mga gamot. Gamot, hindi transplant, ang tinatanggap ng pasyente.

Ibang landas naman ang sinusundan ng mga paggamot para sa spinal cord at Parkinson's. Ginagabayan ng mga mananaliksik ang mga iPS cell upang maging partikular na uri ng nerve cell o mga precursor nito, saka inililipat sa katawan ang mga inihandang selula. Ang precursor ay isang di pa ganap na hinog na selula na nagsisimula nang umunlad tungo sa isang partikular na tungkulin.

Nakasalalay sa pagkontrol sa magiging anyo ng mga selula ang dalawang pamamaraang ito. Para sa pagtuklas ng gamot, kailangan ng mga mananaliksik ng mga selulang gumagaya sa mahahalagang katangian ng sakit. Para naman sa transplantasyon, kailangan din ng mga tagagawa ng magkakatulad na batch, angkop na dosis at mga pagsusuri para sa mga di-nais na selula, reaksiyon ng immune system at pagbuo ng tumor.

Bakit gumamit ng mga neuron ng tao ang mga mananaliksik ng ALS

Unti-unting sinisira ng ALS ang mga motor neuron, kaya humihina ang mga kalamnan na kailangan sa pagkilos, pagsasalita, paglunok at paghinga. Tinatayang 10,000 katao sa Japan ang may ganitong sakit. Limitado ang naitutulong ng mga kasalukuyang paggamot at wala pang lunas.

Gumamit ng mga selula ng pasyente ang grupo ni Okano matapos paulit-ulit na mabigo ang mga gamot na sinubukan sa mga daga na may mga mutasyong henetiko na iniuugnay sa ALS. Mahigit 10 kandidatong mukhang mabisa sa mga daga ang hindi nakapagbigay ng mabisang paggamot sa mga pagsubok sa tao.

Ipinaliwanag ni Okano kung bakit human cell ang ginamit ng kanyang grupo sa modelo nito:

Malaki ang pagkakaiba ng mga neuron ng tao at daga sa kanilang mga katangian at pagkakaugnay-ugnay.

Maraming katangian ng sakit ang ginaya ng mga motor neuron na ginawa mula sa mga iPS cell ng mga pasyenteng may ALS. Mas maikli ang kanilang mga extension, na tumutulong maghatid ng mga signal sa pagitan ng mga selula. Sobra ang aktibidad ng mga ito sa kuryente at mas maaga silang namatay kaysa inaasahan. Nagbigay ang mga pagbabagong ito sa mga mananaliksik ng ilang masusukat na batayan sa pagsusuri ng mga gamot.

Nakatulong ang ropinirole, na ginagamit na para sa Parkinson's disease, upang mapabuti ang mga katangiang iyon sa mga eksperimento sa laboratoryo. Sa anunsyo ng Keio noong Hunyo 2023, sinabing natukoy noong 2016 ang potensiyal nito laban sa ALS; inilathala noong 2018 sa Nature Medicine ang mga resulta sa laboratoryo. Nagsimula ang klinikal na pagsubok noong Disyembre ng taong iyon.

Ang pagsubok sa isang umiiral nang gamot para sa ibang sakit ay tinatawag na drug repurposing. Magagamit ng mga mananaliksik ang naunang kaalaman tungkol sa kilos ng gamot sa tao, ngunit kailangan pa ring subukan ang dosis, kaligtasan at pakinabang nito sa bagong grupo ng mga pasyente.

Mga natuklasan sa pagsubok ng ropinirole

Nag-enroll ng humigit-kumulang 20 taong may ALS ang ROPALS trial ng Keio na pinasimulan ng mga doktor. Ayon sa anunsyo ng unibersidad noong Hunyo 2023, ligtas na naibigay ang ropinirole at nagpakita ito ng epekto sa pagpigil sa paglala ng sakit. Inilathala ang mga resulta sa Cell Stem Cell noong Hunyo 2023.

Ang tinatayang pagkaantala na 27.9 linggo, o humigit-kumulang pitong buwan, ay tumutukoy sa paglala ng sakit sa panahon ng pagsubok. Inihambing din ng mga mananaliksik ang mga natuklasan sa datos mula sa mga internasyonal na rehistro ng klinikal na pagsubok sa ALS, na ayon sa Keio ay sumuporta sa resulta.

Tinutukoy ng buod ng klinikal na pananaliksik ng Keio ang pag-aaral bilang Phase 1/2a trial. Sinusuri sa maagang yugtong ito ang kaligtasan at hinahanap ang mga palatandaang gumagana ang paggamot bago magsagawa ng mas malalaking pag-aaral. Inihahanda na ang susunod na yugto, ngunit wala pang ibinigay na petsa ng pagsisimula.

Gumawa ang mga mananaliksik ng mga iPS cell mula sa bawat kalahok sa pagsubok at ginawa nila itong mga motor neuron. Magkaugnay ang tugon ng mga selulang ito sa laboratoryo sa ropinirole at ang tugon sa gamot ng mga taong pinagmulan ng mga selula. Mas malakas din ang tendensiyang tumugon sa klinika ang mga pasyenteng mas malakas tumugon ang mga selula.

Natutukoy ng grupo na paghadlang sa paggawa ng cholesterol sa loob ng mga neuron ang mekanismo ng pagkilos ng gamot laban sa ALS. Karaniwang bahagi ng mga selula ang cholesterol, kabilang ang panlabas na lamad ng mga ito; dito, sinuri ng mga mananaliksik kung paano kinokontrol ng mga neuron ang paggawa nito. Natukoy rin nila ang isang posibleng biyolohikal na marker na maaaring makatulong sa pagsukat ng tugon sa paggamot sa mga susunod na pagsubok.

Pagtutugma ng mga gamot sa bawat pasyente

Nakagawa ang grupo ni Okano ng mga iPS cell mula sa humigit-kumulang 250 taong may ALS, kaya mas malawak ang koleksiyong ito kaysa sa mula lamang sa klinikal na pagsubok. Layunin nitong maunawaan kung bakit magkakaiba ang biyolohiya ng sakit at tugon sa paggamot ng mga taong may iisang diagnosis.

Inilarawan ni Okano ang pagkakaibang ito bilang pangunahing suliranin sa pagbuo ng gamot:

Kahit pareho ang diagnosis na ALS ng mga pasyente, malaki ang pagkakaiba-iba ng pinagbabatayang patolohiya sa bawat tao at hindi ito maaaring ituring na iisa at magkakatulad na kondisyon.

Pagsasamahin ng grupo ang impormasyong henetiko, mga sukat kung paano kumikilos ang mga selula, at pagsusuri sa maliliit na extracellular vesicle. Naglalabas ang mga selula ng maliliit na paketeng ito na nagdadala ng biyolohikal na materyal at maaaring magbigay ng mga pahiwatig tungkol sa mga nangyayari sa loob ng mga ito.

Umaasa si Okano na sa kalaunan ay makatutulong ang artificial intelligence na pagsamahin ang mga sukat na ito upang makabuo ng mga rekomendasyon sa paggamot na angkop sa bawat pasyente. Layunin pa lamang ng pananaliksik ang iminumungkahi niyang "AI prescription." Praktikal na panimulang batayan ang natuklasan sa ROPALS: isang masusukat na ugnayan sa pagitan ng mga selula ng isang tao sa laboratoryo at ng tugon niya sa isang gamot.

Sumasapit sa yugto ng produksyon ang pagkukumpuni ng spinal cord

Gumagamit ang pananaliksik ng Keio sa spinal cord ng mga neural precursor cell na ginawa mula sa mga iPS cell ng tao. Sa halip na subukan ang gamot sa mga neuron sa isang lalagyan, inililipat sa pamamaraang ito ang mga selulang inaasahang tutulong maibalik ang paggana matapos ang pinsala. Inaprubahan ng pamahalaan ng Japan noong Pebrero 2018 ang klinikal na pag-aaral ni Okano.

Apat na taong may malubhang paralisis sa lahat ng apat na biyas ang lumahok. Kapansin-pansing bumuti ang dalawa, at nagkaroon ng sapat na paggana ang isa upang makapagsimula ng pagsasanay sa paglalakad. Nauwi na ang maliit na pag-aaral sa programang pang-industriya, kung saan kailangan ang produksyon upang masuportahan ang mga susunod na klinikal na pagsubok.

Nakikipagtulungan ang K Pharma, isang kompanyang itinatag upang gawing paggamot ang pananaliksik ng Keio, sa Nikon Cell Innovation para gumawa ng produkto para sa spinal cord. Target nilang magsimula ng pagsubok na itinataguyod ng kompanya pagsapit ng 2027. Mahalaga ang pare-parehong produksyon dahil kailangang pumasa ang bawat batch sa itinakdang pamantayan sa pagkakakilanlan ng selula, kadalisayan at kaligtasan bago ito magamit ng mga ospital.

Sinabi ni Okano na umaasa siyang makakuha ng kondisyunal na pag-apruba sa loob ng tatlo hanggang apat na taon, o mas maaga kung maaari. Nagtakda ang rebisyon ng Japan noong 2014 sa Pharmaceuticals and Medical Devices Act ng paraan upang makatanggap ng kondisyunal na pag-apruba ang mga regenerative medicine sa limitadong panahon kapag naipakita ang kaligtasan at malamang na pakinabang, habang patuloy na kumakalap ng dagdag na ebidensiya.

Kailangang suriin sa klinikal na pagbuo kung nagdudulot ng tumor ang mga inililipat na selula, kung nakapipinsala ang isang dosis at kung inaatake ng immune system ang mga selula. Patuloy na kailangang sagutin ang mga tanong na ito kahit pa may mga unang palatandaan ng paggaling.

Ipinakikita ng paggamot sa Parkinson's ang mga pakinabang at kapalit

Mas malinaw na halimbawa ang AMCHEPRY, na kilala rin bilang raguneprocel, ng maaaring kaakibat ng kondisyunal na paggamit. Inaprubahan ito sa Japan noong Marso 6, 2026 para sa mga sintomas sa pagkilos ng Parkinson's disease na hindi sapat na nakokontrol ng mga umiiral na gamot, kabilang ang levodopa. Pitong taon ang bisa ng pag-apruba at kailangan ang pagsubaybay sa mga pasyente at pag-aaral matapos maipagbili ang gamot.

Nauugnay sa Parkinson's disease ang pagkawala ng mga neuron na gumagawa ng dopamine, isang kemikal na mensaherong kailangan sa pagkilos. Naglalaman ang AMCHEPRY ng mga selulang nagmula sa mga iPS cell ng malusog na donor at pinaunlad upang maging mga neuron na gumagawa ng dopamine. Inilalagay ng mga siruhano ang mga ito sa putamen, isang bahagi ng utak na sangkot sa pagkontrol ng pagkilos.

Kasama sa Phase I/II trial ng Kyoto University ang pitong pasyenteng edad 50 hanggang 69. Sinuri ang kaligtasan para sa lahat ng pito, at ang bisa naman para sa anim matapos ang 24 buwan. Isinagawa ang pag-aaral sa iisang sentro, alam ng mga kalahok na tumatanggap sila ng paggamot at walang grupong kontrol. Makakatulong ang mas malaking pagsubok na may paghahambing upang matukoy kung gaano kalaki ang naidudulot na pagbuti ng mga selula.

Bumuti ang apat sa anim na pasyenteng sinuri para sa bisa sa mga pagsusuri ng pagkilos na ginawa nang hindi umiinom ng karaniwang gamot. Umabot sa 9.5 puntos, o 20.4%, ang karaniwang pagbuti. Nagtala ang mga scan sa utak ng karaniwang 44.7% pagtaas sa paggawa ng dopamine sa putamen.

Hindi gaanong pare-pareho ang pagbuti sa pang-araw-araw na buhay. Walang kapansin-pansing pagbuti sa karaniwang marka ng kalidad ng buhay at sa panahong mas mabuti o mas mahina ang pagkontrol ng mga gamot sa mga pasyente. Tumaas naman sa anim sa pito ang mga markang sumusukat sa mga di-sinasadyang pagkilos na tinatawag na dyskinesia.

Walang naitalang malubhang hindi kanais-nais na epekto, tumor o labis na paglaki ng mga nailipat na selula sa panahon ng follow-up. Nakaranas ng kahit isang hindi kanais-nais na epekto ang bawat kalahok; naitala ang 72 banayad na epekto at isang katamtamang epekto. Posibleng may kaugnayan sa mga problema sa bato o atay ng tatlong pasyente ang tacrolimus, ang gamot na ginagamit upang pigilan ang pagtanggi ng immune system.

Naganap sa Kyoto University Hospital noong unang bahagi ng Oktubre 2026 ang unang transplant matapos maaprubahan ang paggamot. Nakauwi na at nakabalik sa trabaho ang tumanggap nito, isang babaeng nasa edad 50. Tinataya ng Sumitomo Pharma na isa o dalawang pasyente lamang ang magagamot sa piskal na 2026, humigit-kumulang 10 sa susunod na taon at 10 hanggang 20 sa kasunod na taon. ¥55,306,737 ang nakalistang presyo ng paggamot, at nagsimula ang saklaw ng pambansang seguro noong Mayo 2026.

Mahahalagang petsa sa pag-usad tungo sa klinikal na paggamit

Unti-unting umusad ang Japan sa magkakahiwalay na programa ng pananaliksik. Nag-ambag ang mga unang transplant sa mata, pagsusuri ng gamot sa laboratoryo at mga kamakailang paggamot sa utak ng magkakaibang bahagi sa paglipat mula sa mga selulang eksperimental tungo sa mga produktong medikal.

• 2014: Isinagawa sa Japan ang unang transplant ng mga retinal pigment epithelial cell na nagmula sa mga iPS cell upang suportahan ang tissue sa mata na tumatanggap ng liwanag.
• 2016: Ayon sa Keio, natukoy ng mga mananaliksik nito ang potensiyal ng ropinirole laban sa ALS gamit ang mga modelo ng iPS cell.
• Marso 2017: Sumunod ang transplant ng mga retinal pigment epithelial cell na ginawa mula sa mga iPS cell ng ibang tao.
• 2018: Inaprubahan ng pamahalaan noong Pebrero ang pag-aaral ng Keio sa spinal cord, inilathala ang mga natuklasan sa laboratoryo tungkol sa ALS at nagsimula noong Disyembre ang pagsubok sa ropinirole.
• Hunyo 2023: Inilathala sa Cell Stem Cell ang mga klinikal na natuklasan ng ROPALS.
• Pebrero 2026: Inanunsyo ang inisyatiba sa produksyon para sa spinal cord na kinasasangkutan ng K Pharma at Nikon Cell Innovation.
• Marso at Oktubre 2026: Nakatanggap ang AMCHEPRY ng kondisyunal na pag-apruba, na sinundan ng unang transplant matapos itong maaprubahan.
• 2027: Layunin ng K Pharma na simulan ang pagsubok sa spinal cord na itinataguyod ng kompanya.

Nagsisikap ang iba pang programa na gumawa ng mga kapalit na selula para sa sakit sa puso, diabetes, mga sakit sa mata at paggamot sa kanser. Plano ng Phase 3 trial ng Cynata para sa osteoarthritis na mag-enroll ng hanggang 440 pasyente. Plano naman ng Matricelf na magsagawa ng unang pagsubok sa tao sa 2027, gamit ang neural tissue na iniangkop sa bawat pasyente para sa pinsala sa spinal cord.

Sinusubok ng pananaliksik sa saykayatriko ang isa pang gamit ng mga selula ng pasyente

Gumagamit din ang grupo ni Okano ng mga neuron na nagmula sa mga taong may schizophrenia upang pag-aralan ang aktibidad ng kuryente at kayarian ng mga selula. Sa pakikipagtulungan nito sa MaxWell Biosystems ng Switzerland, ginagamit ang makabagong teknolohiya sa pagsukat upang suriin ang kilos ng mga neuron na ito.

Nagdudulot ng natatanging hamon sa pananaliksik sa laboratoryo ang schizophrenia dahil karaniwang inuunawa ang mga karanasan gaya ng mga guni-guni at maling paniniwala batay sa sinasabi ng isang tao. Sa pamamagitan ng mga neuron na nagmula sa mga pasyente, nagkakaroon ang mga siyentipiko ng paraan upang siyasatin ang mga pagbabagong nagaganap sa selula at iniuugnay sa sakit.

Inilarawan ni Okano ang tanong tungkol sa paggamot na nais sagutin ng kanyang grupo:

Kung matutukoy natin ang mga abnormalidad sa kuryente ng mga neuron na ito at masusubukan kung naitatama ng mga gamot ang mga ito, maaari tayong direktang tumungo sa klinikal na aplikasyon nang hindi umaasa sa mga modelo ng hayop.

Umaasa siyang mapaiikli ng ganitong mga pamamaraan ang ilang gawain sa pagbuo ng gamot mula sa kasalukuyang 10 hanggang 20 taon tungo sa isa o dalawang taon. Nakatuon pa rin ang proyekto sa schizophrenia sa pag-unawa sa mga abnormalidad sa selula at pagsubok kung naitatama ang mga ito ng mga gamot.

Ipinakikita ng ALS, pinsala sa spinal cord at Parkinson's disease kung bakit magkakaiba ang mga susunod na hakbang. Kailangan pa ng karagdagang klinikal na pagsubok sa ropinirole. Kailangan pa ng mga transplant sa spinal cord ng dagdag na pagsubok na susuportahan ng maaasahang produksyon. Nangangailangan ang AMCHEPRY ng patuloy na pagsubaybay sa mga pasyente at pangangalap ng ebidensiya sa ilalim ng kondisyunal na pag-apruba nito. Para sa mga pasyente, nakasalalay ang akses sa mga praktikal na hakbang na ito gaya rin ng sa unang tuklas.

Mahahalagang Punto

• Ipinahiwatig ng maagang pagsubok ng Keio sa ALS na maaaring maantala ng ropinirole nang 27.9 linggo ang paglala ng sakit sa loob ng isang taong pagsubok; kailangan pa ng mas malalaking pagsubok.
• Magkaugnay ang tugon sa gamot ng mga motor neuron na ginawa mula sa mga iPS cell ng mga kalahok at ang kanilang klinikal na tugon.
• Bumuti ang dalawa sa apat na kalahok sa pag-aaral ng Keio sa spinal cord, at layunin ng K Pharma na simulan ang pagsubok na itinataguyod ng kompanya pagsapit ng 2027.
• Kondisyunal na inaprubahan ng Japan ang AMCHEPRY para sa Parkinson's disease noong Marso 2026, na may pitong taong bisa ng pag-apruba at rekisito para sa pangangalap ng karagdagang ebidensiya.
• Naitala sa pagsubok sa Parkinson's ang pagbuti ng pagkilos ng ilang pasyente, kasabay ng pagdami ng dyskinesia at kawalan ng karaniwang pagbuti sa kalidad ng buhay.
• Makaaapekto sa bilis ng pag-abot ng mga paggamot na ito sa mga pasyente ang produksyon, pagsubaybay sa kaligtasan, gastos at kapasidad ng mga espesyalisadong ospital.