Natukoy ng mga Mananaliksik sa Nagoya ang Bagong Paraan para Alisin ang Protein na Kaugnay ng ALS

Nag-aalok ng bagong puntirya sa pananaliksik ang isang landas ng pagtatapon ng protina

Natukoy ng mga mananaliksik sa Nagoya University at mga katuwang na institusyon ang isang landas na tumutulong sa mga selula na tunawin ang TDP-43, isang protinang naiipon nang abnormal sa maraming taong may amyotrophic lateral sclerosis, o ALS. Itinuturo ng natuklasan ang posibleng paraan para tugunan ang isa sa mga prosesong kaugnay ng pagkamatay ng mga selulang nerbiyos na kumokontrol sa paggalaw.

Inilathala nang may bukas na access noong Oktubre 5, 2026, sa EMBO Reports ang pag-aaral na pinamagatang TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models, na may DOI na 10.1038/s44319-026-00953-8. Kabilang sa mga may-akda nito sina Shohei Sakai, Kotaro Oiwa, Yohei Iguchi, Seiji Watanabe, Masahisa Katsuno at Koji Yamanaka.

Kabilang sa landas na ito ang protinang TBK1, ang mensahero ng immune system na interferon beta, o IFNβ, at ang makinarya ng selula na tinatawag na immunoproteasome. Natuklasan ng mga mananaliksik na pinapagana ng pakikipag-ugnayan sa TDP-43 ang TBK1. Pagkatapos, kumikilos ang aktibong TBK1 sa pamamagitan ng IFNβ para pasiglahin ang immunoproteasome, na tumutunaw at nag-aalis sa TDP-43.

Iminumungkahi ng pangkat na maaaring hindi maayos na gumana ang sistemang ito ng pagtatapon sa mga taong may ALS, kaya naiipon ang protina. Ang pag-unawa kung saan pumapalya ang prosesong ito ay maaaring makatulong sa mga mananaliksik na makahanap ng mga paraan para suportahan ang likas na kakayahan ng selula na alisin ang mapaminsalang materyal.

Natukoy naman sa hiwalay na pag-aaral ng Nagoya University, na inilathala noong Enero 10, 2024, ang isa pang landas na kinasasangkutan ng enzyme na IKKβ. Ipinakita sa pag-aaral kung paano napapasigla ng enzyme ang pagkatunaw ng abnormal na TDP-43 sa cytoplasm ng selula habang hindi naaapektuhan ang normal na TDP-43 sa nucleus.

Binibigyan ng dalawang natuklasan ang mga mananaliksik ng magkakaibang landas na maaaring pag-aralan kaugnay ng iisang suliranin: kung paano alisin ang mapaminsalang TDP-43 habang napapanatili ang normal na gawain ng protina. Tungkol ang natuklasan sa TBK1 sa isang landas ng pagsenyas ng immune system na nagpapagana sa makinarya ng pagtatapon ng protina. Inilalarawan naman sa pag-aaral sa IKKβ ang isang pagbabagong kemikal na tumutulong magdala sa TDP-43 tungo sa pagkatunaw.

Para sa mga pasyente at pamilya, ang agarang kabuluhan nito ay ang pagbubukas ng bagong direksiyon sa pananaliksik. Hindi pa natutukoy kung magagamit ang alinman sa mga landas na ito para makabuo ng ligtas na paggamot na magpapabagal sa ALS sa mga tao, at kung kailan maaaring magsimula ang mga pagsubok sa tao.

Bakit mahalaga ang TDP-43 sa ALS

Ang ALS ay isang progresibong sakit kung saan namamatay ang mga motor neuron, ang mga selulang nerbiyos na nagpapadala ng mga utos sa mga kalamnan. Habang nawawala ang mga utos na ito, nanghihina at lumiliit ang mga kalamnan. Lalong nagiging mahirap ang paggalaw, at kalaunan ay maaaring maapektuhan ng sakit ang mga kalamnan na kailangan sa paglunok at paghinga.

Karaniwang gumagana ang TDP-43 sa loob ng nucleus, ang bahagi ng selula na naglalaman ng materyal nitong henetiko. Tumutulong ito sa pamamahala sa RNA, ang mga molekulang nagdadala at nagpoproseso ng mga tagubiling henetiko. Kaya kailangan ng mga selula ng sapat na gumaganang protinang ito.

Sa ALS, maaaring umalis ang TDP-43 sa nucleus at maipon sa cytoplasm, ang bahaging nakapalibot dito sa loob ng selula. Maaari itong bumuo roon ng mga aggregate, o kumpol. Itinuturing na malaking salik ang mga abnormal na depositong ito sa pinsala sa mga motor neuron.

Ayon sa pahayag ng Nagoya University tungkol sa pananaliksik nito noong 2024, mahigit 90% ng mga kaso ang sporadic ALS. Ibig sabihin ng sporadic, nangyayari ang sakit nang walang malinaw na padron ng pagmamana sa pamilya. Ayon sa unibersidad, hindi pa alam ang sanhi ng anyong ito ng sakit at hindi sapat ang mga paggamot para pigilan ang paglala nito.

Kaya mas masalimuot ang hamon sa paggamot kaysa basta bawasan ang dami ng TDP-43 sa buong selula. Nais ng mga mananaliksik na limitahan ang mapaminsalang pag-iipon nito habang pinoprotektahan ang normal na protinang kailangan ng mga selula.

Paano pinapagana ng TBK1 ang proseso ng pagtatapon

Kumikilos ang TBK1 malapit sa simula ng bagong inilarawang landas. Natuklasan ng mga mananaliksik na nagiging aktibo ito kapag nakikipag-ugnayan sa TDP-43, kaya naikakabit ang presensiya ng protina sa isang tugong makatutulong sa pag-alis nito.

Kumikilos ang aktibong TBK1 sa pamamagitan ng IFNβ, isang cytokine. Mga protinang mensahero ang mga cytokine na nagbibigay-daan sa komunikasyon at pagsasaayos ng mga tugon sa pagitan ng mga selula. Sa landas na ito, tumutulong ang IFNβ na pasiglahin ang immunoproteasome.

Makinaryang molekular ang proteasome na naghihiwa-hiwalay ng mga protina tungo sa mas maliliit na piraso. Ginagamit ito ng mga selula para itapon ang mga protinang hindi na kailangan o nasira na. Isang espesyalisadong anyo nito ang immunoproteasome na kaugnay ng mga tugon ng immune system.

Pinagdudugtong ng pagkakasunod-sunod na inilarawan ng mga mananaliksik ang mga tungkuling ito: nakikipag-ugnayan ang TDP-43 sa TBK1, nagiging aktibo ang TBK1, dinadala ng IFNβ ang senyas, at tumutulong ang immunoproteasome na tunawin ang TDP-43. Samakatuwid, maaari ring makibahagi ang protinang nauugnay sa mapaminsalang pag-iipon sa pagpapagana ng landas para alisin ito.

Sinubaybayan sa pag-aaral ang pagsenyas mula TBK1, STING, IRF3, IFNβ at JAK/STAT hanggang sa immunoproteasome. Nililinis ng landas na ito ang monomeric TDP-43 na madaling bumuo ng mga aggregate, ang anyong binubuo ng magkakahiwalay na molekula ng protina, nang hindi umaasa sa autophagy, isa pang proseso ng pagtatapon ng selula. "Dito, tinutukoy namin ang axis na TBK1-IFNβ-immunoproteasome bilang bagong landas ng proteostasis na hindi umaasa sa autophagy at kumokontrol sa paglilinis ng TDP-43," isinulat ng mga may-akda.

Kabilang sa gawain ang mga eksperimento sa mga selulang nerbiyos at mga human lower motor neuron na nagmula sa induced pluripotent stem cell, gayundin ang pagsusuri sa mga spinal motor neuron mula sa mga taong may ALS at mga eksperimento sa mga modelong daga ng ALS na SOD1G93A na tinanggalan ng isang kopya ng Tbk1. Binawasan ng IFNβ ang monomeric TDP-43 sa mga motor neuron na nagmula sa stem cell. Sa tisyu ng mga pasyente, nabawasan ang pagpapahayag ng reseptor ng IFNβ sa mga spinal motor neuron na may pathology ng TDP-43. Sa mga daga, nakapigil sa pagpapasigla ng immunoproteasome ang pagtanggal ng isang kopya ng Tbk1 at dumami ang mga protinang may nakakabit na ubiquitin sa spinal cord.

Iminumungkahi ng mga mananaliksik na maaaring makatulong ang hindi sapat na paggana ng sistemang ito sa abnormal na pag-iipon ng TDP-43 sa ALS. Nagbibigay ito ng tiyak na pokus sa susunod na pananaliksik: alamin kung aling bahagi ng sunod-sunod na prosesong ito ang pumapalya at kung maibabalik ang aktibidad nito.

Mga natuklasan sa naunang pag-aaral sa IKKβ

Pinangunahan ni Propesor Masahisa Katsuno at ni lektor Yohei Iguchi mula sa Graduate School of Medicine ng Nagoya University ang hiwalay na pag-aaral sa IKKβ, at si Iguchi ang unang may-akda. Lumabas ang kanilang mga natuklasan sa Journal of Cell Biology noong Enero 10, 2024.

Inilalarawan sa pahayag ng Nagoya University tungkol sa pananaliksik sa IKKβ ang isang enzyme na piling nagpapasigla sa pagkatunaw ng TDP-43 sa cytoplasm. Pinamagatang IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation ang papel, na may DOI na 10.1083/jcb.202302048.

Ang IKKβ ay kinase, isang uri ng enzyme na nagdurugtong ng mga phosphate group sa mga protina. Maaaring baguhin ng prosesong ito, na tinatawag na phosphorylation, ang kilos ng protina, kung saan ito napupunta o kung paano ito hinahawakan ng iba pang makinarya ng selula.

Natuklasan ng pangkat na binabago ng IKKβ ang TDP-43 lalo na sa Ser92. Tinutukoy ng pangalang ito ang serine, isa sa mga amino acid na bumubuo sa protina, na nasa posisyon 92. Pinasigla ng pagbabagong ito sa bahaging iyon ang pagkatunaw ng protina sa pamamagitan ng proteasome.

Mahalaga ang lokasyon ng pagbabagong ito. Alam na noon na may labis na phosphate group malapit sa carboxyl end, o isang dulo ng protina, ang abnormal na TDP-43 sa ALS. Natukoy ng mga mananaliksik ang papel ng phosphorylation sa ibang bahagi, lalo na sa Ser92, na mas malapit sa kabilang dulo.

Maaaring magkaiba ang epekto ng phosphorylation depende sa bahaging kinaroroonan nito. Sa kasong ito, iniugnay ang pagbabago sa mas mabilis na pagtatapon ng TDP-43, kaya nagkaroon ang mga mananaliksik ng tiyak na hakbang molekular na maaari nilang siyasatin.

Pagpapanatili sa kapaki-pakinabang na protina habang binabawasan ang pinsala

Ayon sa unibersidad, hindi naapektuhan ng IKKβ ang paggana ng normal na TDP-43 sa nucleus habang itinuturo nito ang pathological na TDP-43 sa cytoplasm tungo sa pagkasira. Tinutugunan ng pagpiling ito ang isang pangunahing hamon sa pagtutok sa protinang kailangan sa normal na aktibidad ng selula ngunit may kaugnayan din sa sakit.

Sinubukan din ng mga mananaliksik ang epekto nito sa mga selulang nerbiyos mula sa hippocampus ng daga, isang rehiyon ng utak na may kinalaman sa pagkatuto at memorya. Natuklasan nilang binawasan ng IKKβ ang pagbuo ng mga aggregate ng TDP-43 at pinaliit ang pinsalang kaugnay ng mga ito.

Mahalaga ang pinagsamang epekto: kasabay ng pagbawas ng mga kumpol, nabawasan din ang pinsala sa mga selulang nerbiyos sa eksperimento. Kaya sinuri sa pag-aaral ang biyolohikal na epekto ng pag-iipon ng protina, bukod pa sa dami ng naipong protina.

Mga neuron sa hippocampus ang ginamit sa eksperimento, samantalang mga motor neuron ang pangunahing napipinsala ng ALS. Hamon sa susunod na pananaliksik na maunawaan kung paano gumagana ang proteksiyong epektong ito sa mga selulang pinakadirektang naaapektuhan ng ALS at kung paano ito mapananatili sa buhay na organismo.

Mga ipinakita ng tisyu ng spinal cord

Gumawa ang pangkat na nag-aral sa IKKβ ng antibody na idinisenyo para makilala ang TDP-43 na na-phosphorylate sa Ser92. Maaaring gamitin ang mga antibody bilang lubhang tiyak na kasangkapan sa pagtukoy, upang mahanap ng mga mananaliksik sa ilalim ng mikroskopyo ang partikular na protina o pagbabagong kemikal sa tisyu.

Nang gamitin ng mga mananaliksik ang antibody na ito sa tisyu ng spinal cord mula sa mga taong may ALS, namantsahan ang ilang aggregate sa loob ng mga motor neuron. Ipinakita nito na naroon din sa tisyu ng mga taong may sakit ang pagbabagong Ser92 na natukoy sa mga eksperimento.

Ipinaliwanag ng unibersidad na ipinahihiwatig ng natuklasang ito na maaaring gumagana na sa ilang antas sa ALS ang mekanismong aktibong tumutunaw sa TDP-43. Maaaring masyadong mahina ang aktibidad nito para makahabol sa proseso ng sakit.

Nagbubukas ang natuklasan sa TBK1 ng kaugnay na posibilidad sa pamamagitan ng ibang landas: maaaring may makinarya ang mga selula para linisin ang TDP-43 ngunit hindi nila ito napapagana o napapanatili nang sapat. Binibigyang-diin ng dalawang direksiyon ng pananaliksik ang balanse sa pagitan ng pag-iipon ng protina at kakayahan ng selula na alisin ito.

Bakit kailangang maingat na pag-aralan ang pagsenyas ng immune system

Iniuugnay ng TBK1, IFNβ at immunoproteasome ang bagong landas ng pagtatapon sa aktibidad ng immune system. Kinasasangkutan din ng pag-aaral sa IKKβ ang enzyme na may kinikilalang mga tungkulin sa immune system, bagaman ibang landas ang sinusundan ng iniulat na pagkilos nito sa TDP-43.

Karaniwang bumubuo ang IKKβ ng kompleks kasama ang isa pang kinase na IKKα at ang sumusuportang protinang NEMO. Kinokontrol ng kompleks na ito ang NF-κB, isang sistema ng pagsenyas na sangkot sa mga tugon ng immune system, pamamaga at iba pang aktibidad ng selula. Sinaliksik ng pangkat sa Nagoya ang papel ng IKKβ sa ALS na hindi pa napag-aaralan noon.

Dahil sa mas malawak na mga tungkuling ito, mahalagang isaalang-alang sa praktika ang pagiging tiyak ng paggamot. Kailangang isaalang-alang ng paggamot na nilayong paghusayin ang paglilinis ng TDP-43 ang iba pang tungkulin ng mga protinang tinatarget nito. Kakailanganin ding tukuyin ng mga mananaliksik kung gaano kalaking aktibidad ang kapaki-pakinabang at kung aling mga selula ang nangangailangan nito.

Tinutukoy ng mga pag-aaral ang mga tiyak na prosesong biyolohikal na dapat siyasatin: ang pagpapagana sa landas ng TBK1 at IFNβ, ang pagpapasigla sa immunoproteasome at ang pagbabago ng IKKβ sa TDP-43 sa Ser92. Iisa ang layunin ng dalawang direksiyon ng pananaliksik sa ALS: gawing sapat na mabisa ang pagtatapon ng protina para maprotektahan ang mga lantad sa pinsalang neuron habang napapanatili ang normal na mga gawain ng selula.

Mahahalagang Punto

• Natukoy ng mga mananaliksik sa Nagoya University ang landas na nag-uugnay sa TBK1, IFNβ at immunoproteasome para alisin ang TDP-43.
• Iminumungkahi ng pangkat na maaaring makatulong ang hindi sapat na aktibidad ng landas na ito sa pag-iipon ng protina sa ALS.
• Natuklasan sa hiwalay na pag-aaral na inilathala noong Enero 10, 2024, na pinasisigla ng IKKβ ang pagkatunaw ng TDP-43 sa pamamagitan ng pagbabago rito, lalo na sa Ser92.
• Piling kumilos ang IKKβ sa TDP-43 sa cytoplasm habang hindi naaapektuhan ang normal na TDP-43 sa nucleus.
• Ipinakita sa mga eksperimento sa mga neuron ng hippocampus ng daga ang pagbawas ng pagbuo ng mga aggregate ng protina at ng pinsala sa mga selula.
• Nasa Ser92 ang pagbabago sa ilang aggregate sa tisyu ng spinal cord mula sa mga taong may ALS.
• Kailangan pa ng pananaliksik sa bisa, paghahatid at kaligtasan bago magawang paggamot ang mga natuklasang ito.