Apat na Pasyente, Walang Tumor na May Kaugnayan sa Transplant hanggang Apat na Taon Matapos ang iPSC Therapy sa Spinal Cord

Apat na pasyente, dalawa hanggang apat na taon ng pagsubaybay sa kaligtasan

Walang nabuong tumor o naganap na masamang pangyayaring iniugnay sa mga inilipat na neural progenitor cell sa apat na lalaking may malubhang pinsala sa cervical spinal cord sa loob ng dalawa hanggang apat na taong follow up sa isang klinikal na pag-aaral sa Japan. Bawat pasyente ay tinurukan ng 2 milyong selulang ginawa mula sa induced pluripotent stem cells, o iPSCs, sa napinsalang spinal cord. Kalaunan, dalawa sa kanila ang umangat mula sa pinakamalubhang kategorya ng pinsala sa spinal cord tungo sa mga kategoryang nagpapahiwatig ng bahagyang pagbalik ng paggalaw sa ibaba ng pinsala.

Ang mga natuklasan, na inilathala noong Hulyo 21, 2026, sa pag-aaral sa Nature Medicine, ay nagbibigay ng ebidensiyang maisasagawa ang pamamaraang ito nang may katanggap-tanggap na profile ng kaligtasan sa isang maliit at maingat na piniling grupo. Hindi nito pinatutunayang ang mga selula ang sanhi ng mga pagbuti. Apat lamang ang kalahok sa pagsubok, walang grupong paghahambing na random na itinalaga, at walang direktang patunay na nakaligtas ang mga inilipat na selula o naging gumaganang bahagi ng spinal cord.

Isinagawa ng Keio University Hospital at Murayama Medical Center ang pananaliksik sa mga pasyenteng ginamot sa subacute period, o mga sumunod na linggo pagkaraan ng pinsala. Ito ang unang klinikal na transplantasyon ng mga neural stem/progenitor cell na nagmula sa iPSC sa napinsalang spinal cord ng tao. Pangunahing layunin ng pag-aaral ang kaligtasan, habang sinuri bilang eksploratoryong kinalabasan ang pagbuti ng paggana ng nerbiyos.

Mahalaga ang pagkakaibang ito: kailangan munang maiwasan ang abnormal na paglaki ng mga selula bago maisaalang-alang ang posibleng paggamot, samantalang kailangan pa ng karagdagang pagsusuri upang mapatunayan na naibabalik ng transplant ang paggana. Sinusuportahan ng mga resulta ang pagpapatuloy ng klinikal na pagsusuri, sa halip na konklusyong handa na para sa karaniwang paggamit ang isang mabisang therapy.

Sino ang tumanggap ng transplant?

Sumailalim sa screening ang pitong tao mula Disyembre 2021 hanggang Nobyembre 2023, at apat ang nakatugon sa pamantayan para sa transplantasyon. Lahat sila ay lalaki, edad 26 hanggang 66, na may mga pinsala sa cervical level C4 hanggang C6, sa leeg. Bawat isa ay may grade A sa American Spinal Injury Association Impairment Scale, na kilala bilang AIS A, at muling nakumpirma ito sa araw ng transplantasyon.

Nangangahulugan ang AIS A na walang natutukoy na pandama o pagkilos sa pinakamababang sacral segment na ginagamit sa pag-uuri ng pinsala sa spinal cord. Inilalarawan nito ang isang pinsalang kumpleto sa klinikal na pagsusuri, ngunit hindi nangangahulugang pisikal na naputol ang spinal cord. Hindi isinama sa rehistradong protocol ang mga pinsalang may ganap na pagkakaputol o maraming napinsalang bahagi.

Pinahintulutan ng protocol ang mas malawak na saklaw ng mga pinsala, mula C3/C4 sa leeg hanggang T10 sa bahagi ng dibdib, at kapwa lalaki at babae na edad 18 pataas. Samakatuwid, mas makitid ang grupong aktuwal na lumahok kaysa sa saklaw ng mga pamantayan sa pagiging kwalipikado. Hindi mapatutunayan ng mga natuklasan mula sa apat na lalaking ito ang kaligtasan o pakinabang para sa lahat ng uri ng pinsala sa spinal cord.

Kailangan ding maging matatag ang kondisyon ng mga pasyente sa pagsusuri ng nerbiyos, at kaya nilang sumailalim sa operasyon, immunosuppression at paulit-ulit na pagtatasa. Kabilang sa mga dahilan ng hindi pagsali ang aktibong impeksiyon, malubhang kapansanan ng mga pangunahing organo at malulubhang problema sa paghinga. Matapos patatagin ang spinal cord sa mga ospital para sa acute care, inilipat ang mga kandidato sa Keio University Hospital para sa pagsusuri.

Paano inihanda at inihatid ang mga selula

Ang induced pluripotent stem cells ay mga selulang nasa hustong gulang na muling pinrograma upang bumalik sa kalagayang kaya nilang lumikha ng maraming uri ng selula. Gumamit ang transplant ng mga neural progenitor cell, na mas limitado ang kakayahang maging mga nerve cell at mga sumusuportang selulang tinatawag na glia. Layunin ng paraang ito na magpasok ng mga selulang maaaring makatulong sa pagkukumpuni ng napinsalang neural tissue, sa halip na maglipat ng mga iPSC na hindi pa naiiba ang uri.

Nagmula sa dugo ng pusod na idinonate ng isang malusog na tao ang panimulang linya ng selula na YZWJs513. Itinatag ito ng Center for iPS Cell Research and Application ng Kyoto University alinsunod sa mga pamantayan ng Good Manufacturing Practice. Gumawa ang Osaka National Hospital ng mga neural progenitor cell na pumasa sa mga itinakdang pamantayan ng kalidad bago gamitin.

Inilagay sa freezer ang produkto para sa pag-iimbak at pagpapadala sa Keio. Apat na araw bago ang transplantasyon, tinunaw at pinalago ang mga selula. Sumailalim din ang mga ito sa 24 na oras na paggamot gamit ang gamma secretase inhibitor upang supilin ang Notch signaling, isang prosesong sangkot sa pagsasaayos ng pag-unlad ng mga selula. Inalis ang likido ng kultura at ang inhibitor bago isuspinde ang mga selula sa artipisyal na cerebrospinal fluid.

Tinurukan ang bawat kalahok ng tig-isang dosis na may 2 milyong selula sa gitna ng sugat sa spinal cord. Ipinagpatuloy ang karaniwang rehabilitasyon sa ilalim ng pambansang sistema ng segurong pangkalusugan ng Japan. Dahil isinagawa ang transplantasyon kasabay ng rehabilitasyon at likas na paggaling, hindi maiaatas sa mga selula lamang ang mga sumunod na pagbabago sa paggana.

Ano ang ipinakita ng pagsubaybay sa kaligtasan

Natapos ng lahat ng apat na kalahok ang paunang 52 linggong pag-aaral. Nagtala ang mga mananaliksik ng 84 na masamang pangyayari, at magkakahiwalay na binilang ang mga naulit. Mahalagang konteksto ang bilang na ito para sa pangunahing natuklasan: hindi iniulat ng pag-aaral na walang naganap na problemang medikal. Sa halip, wala itong natukoy na masamang pangyayaring iniugnay sa mga inilipat na selula.

Isang pangyayari ang tumugon sa depinisyon ng malubhang masamang pangyayari: pansamantalang sukat na 6 milliequivalents kada litro ng potassium sa dugo. Walang sintomas ang kalahok, kusa itong nawala, at itinuring ng mga mananaliksik na malamang na resulta ito ng pagkakamali sa pagkuha ng sample ng dugo sa halip na totoong abnormalidad sa kalusugan.

Iniugnay sa operasyon ang dalawang katamtamang pangyayari: pagdami ng mga sekresyon sa itaas na daanan ng hangin at pagtagas ng cerebrospinal fluid. Iniugnay naman sa tacrolimus, ang gamot na ginamit upang supilin ang immune response laban sa mga selula ng donor, ang 22 iba pang banayad o katamtamang pangyayari. Nagkaroon ng mababang antas ng magnesium at impeksiyon sa daanan ng ihi ang lahat ng apat na kalahok. Karaniwan ang mga impeksiyon sa daanan ng ihi matapos ang pinsala sa spinal cord, ngunit hindi naalis ang posibilidad na nakadagdag dito ang tacrolimus.

Sinimulan ang tacrolimus isang araw bago ang transplantasyon, ipinagpatuloy sa loob ng anim na buwan at itinigil pagsapit ng ikasiyam na buwan. Samakatuwid, saklaw ng mga natuklasan ang panahon ng immunosuppression at ang mas mahabang panahong kasunod ng pagtigil dito, kung kailan maaaring lumitaw ang mga problemang nahuhuli.

Walang nakitang palatandaan ng abnormal na paglaki sa imaging

Isa sa mga pangunahing alalahanin sa mga therapy na nagmumula sa pluripotent stem cells ay ang posibilidad na dumami nang abnormal o bumuo ng tumor ang mga hindi ninanais na selula. Gumamit ang mga mananaliksik ng paulit-ulit na magnetic resonance imaging, o MRI, at PET scan sa buong katawan sa ika-24 na linggo upang maghanap ng mga kahina-hinalang pagbabago. Sinusukat ng PET ang pagsipsip ng radioactive tracer at nakatutulong itong matukoy ang mga bahaging may di-pangkaraniwang aktibidad ng metabolismo.

Sa unang taon, walang nakitang palatandaan sa MRI o PET na nagpapahiwatig ng abnormal na pagdami ng mga selula sa spinal cord. Wala ring nakitang tumor o iba pang abnormalidad na iniugnay sa graft sa mga sumunod na imaging. Nagkaroon ang ilang pasyente ng mga pagbabagong tugma sa chronic myelomalacia, na nangangahulugang napinsala o lumambot ang tissue ng spinal cord. Itinuring ito ng mga mananaliksik na tugma sa likas na takbo ng orihinal na pinsala.

Apat na taon ang itinagal ng follow up para sa unang pasyente, tatlong taon para sa ikalawa, dalawa't kalahating taon para sa ikatlo at dalawang taon para sa ikaapat. Walang natukoy na naantalang malubhang masamang pangyayari o unti-unting paglala ng paggana ng nerbiyos. Sinusuportahan ng mga obserbasyong ito ang kaligtasan sa mga panahong sinuri, ngunit napakakaunti ng apat na pasyente upang maalis ang posibilidad ng mga bihirang komplikasyon.

Ano ang nagbago sa paggalaw at kakayahang magsarili sa araw-araw?

Bumuti ang lahat ng apat na pasyente sa mga pagtatasa ng paggana ng motor at kakayahang magsarili sa unang bahagi ng pag-aaral. Sinusukat ng motor score ng International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury, na may saklaw na 0 hanggang 100, ang paggana ng mga kalamnan. Ang median na pagbuti mula sa panimulang antas hanggang sa iniulat na pagtatasa sa ika-52 linggo ay 13 puntos, at nasa 10 hanggang 40 ang pagtaas ng bawat pasyente.

Pinakamabilis ang pagtaas ng motor score sa unang 12 linggo matapos ang transplantasyon, at mas mabagal ang sumunod na pagbuti ng karamihan sa mga kalahok hanggang sa unang taon. Bumuti rin ang mga resulta sa pagsusuri ng pandama gamit ang marahang paghipo at pagtusok ng aspili. Inilalarawan ng mga sukat na ito ang naobserbahang paggaling, ngunit hindi nito ipinapaliwanag ang sanhi.

Nagbago ang kategorya ng AIS ng dalawang kalahok: mula A tungong C ang isa at mula A tungong D ang isa pa. Parehong nagpapahiwatig ang mga kategoryang ito ng bahagyang hindi kumpletong pinsala sa motor, na may boluntaryong paggalaw sa ibaba ng antas ng pinsala. Kinakailangan sa grade D na may sapat na lakas ang mas malaking bahagi ng mga sinuring kalamnan sa ibaba ng antas na iyon upang kumilos laban sa grabidad. Hindi sapat ang pagbuti sa AIS lamang upang patunayan ang isang partikular na kakayahan, gaya ng paglalakad nang walang tulong.

Tumaas din ang mga score ng lahat ng kalahok sa Spinal Cord Independence Measure III, na sumusukat sa kakayahang magsagawa ng mga pang-araw-araw na gawain. Sa paglipas ng unang taon, nanatiling halos matatag ang paggana ng motor at mga kategorya ng AIS. Ang bahagyang pagbaba kalaunan sa mga score ng kakayahang magsarili ng dalawang kalahok ay dahil sa mga pagbabagong pinili nila para sa kaginhawahan sa pangangasiwa ng pantog, sa halip na paglala ng paggana ng nerbiyos.

Paghahambing ng paggaling sa grupo mula sa rehistro

Upang mailagay sa konteksto ang mga pagbabago, ginamit ng mga mananaliksik ang Japan Single Center Study for Spinal Cord Injury Database sa Spinal Injuries Center sa Fukuoka. Mula sa 986 pasyenteng naospital mula 2013 hanggang 2024, natukoy nila ang 52 na tumugon sa pamantayan ng pagiging kwalipikado para sa pagsubok. Makasaysayang paghahambing ito, hindi grupong kontrol na isinama kasabay ng mga tumanggap ng transplant.

Sa pagsusuri ng rehistro gamit ang mga pasyenteng may datos sa bawat pagtatasa, 5 puntos ang median na itinaas ng motor score sa ika-24 na linggo at 7 puntos sa ika-52 linggo. Samantala, 7 at 13 puntos ang itinaas ng grupo ng transplant sa mga panahong iyon. Sa ika-52 linggo, samakatuwid, 6 na puntos na mas malaki ang median na pagbuti ng grupo ng transplant kaysa sa bilang mula sa rehistro.

Nagbago ang mga tantya mula sa rehistro dahil sa nawawalang datos ng follow up. Sa pagsusuring isinama ang pinakahuling naitalang resulta ng bawat pasyente bilang resulta sa mga sumunod na pagtatasa, 4 na puntos ang median na itinaas sa parehong pagtatasa. Isinasama ng paraang ito ang mga pasyenteng walang mas huling sukat, ngunit ipinapalagay nitong hindi nagbago ang kanilang huling nasukat na kalagayan.

Umabot sa AIS C o mas mataas ang dalawa sa apat na tumanggap ng transplant, o 50%. Sa rehistro, nangyari ito sa 3 sa 25 pasyenteng may makukuhang pagtatasa sa ika-52 linggo, o 12%, at sa 8 sa 52 pasyente, o 15.4%, sa pagsusuring isinama ang pinakahuling naitalang resulta. Nakahihikayat ang mga pagkakaiba, ngunit katumbas ng 25 porsiyentong puntos ang bawat tumanggap ng transplant. Dahil sa kakaunting kalahok, nawawalang datos sa rehistro at pagkakaiba sa pagpili ng mga pasyente, hindi maaasahang mapagpapasyahan na mas mabisa ang transplantasyon kaysa sa karaniwang pangangalaga.

Ano ang hindi pa napapatunayan

Bukas ang pag-aaral, ibig sabihin ay alam ng mga pasyente at klinisyan na naibigay ang paggamot, at lahat ng nagpatala rito ay tumanggap nito. Kung walang kasabay na grupong paghahambing na itinalaga nang random, hindi tiyak na maihihiwalay ang mga epekto ng transplantasyon sa kusang paggaling, rehabilitasyon o iba pang bahagi ng pangangalaga. Tahasang sinabi ng mga may-akda na hindi maiaatas sa transplant ang mga pagbuti.

Hindi rin direktang napatunayan ng mga mananaliksik na nakaligtas ang graft, naging iba't ibang uri ng neural cell o bumuo ng mga gumaganang koneksiyon sa umiiral na sirkito ng nerbiyos ng mga pasyente. Tugma sa pananatili ng graft ang matatag na resulta ng imaging at kawalan ng paglala matapos itigil ang tacrolimus, ngunit hindi patunay ang mga ito na nakaligtas o nakatulong sa paggaling ang mga selula.

Walang nakitang malinaw na ugnayan ang pagsusuri sa immune system sa pagitan ng pagtutugma ng donor at mga kinalabasan sa paggana ng nerbiyos. Magkakatugma ang mga variant ng donor at dalawang pasyente sa lahat ng anim na pangunahing lokasyon ng human leukocyte antigen na sinuri, samantalang napakalimitado ng pagtutugma sa dalawa pa. Walang natukoy na palatandaan ng pagtanggi ng katawan, ngunit hindi matutukoy ng apat na obserbasyon kung gaano kalawak na pagtutugma ang kakailanganin ng mga tatanggap sa hinaharap.

Sinubaybayan din ang pananakit at paninigas ng mga kalamnan. Nag-ulat ng ilang pananakit ang lahat ng kalahok, ngunit walang nagkaroon ng tuloy-tuloy na pananakit na may markang 5 pataas sa numerikal na iskala. Nakontrol ang mga sintomas gamit ang iniinom na gamot. Tatlo ang nagkaroon ng banayad na spasticity sa bukung-bukong sa ika-52 linggo, at wala ni isa ang nagkaroon ng mas malubhang spasticity o kinailangang sumailalim sa invasive na paggamot. Walang nakitang pare-parehong pagtaas ng neuropathic pain sa mga sumunod na pagtatasa.

Takdang panahon ng publikasyon at mga susunod na hakbang

Pinamunuan ang pananaliksik nina Hideyuki Okano, direktor at propesor ng Keio University Regenerative Medicine Research Center, at Masaya Nakamura, propesor at pinuno ng Department of Orthopaedic Surgery ng Keio. Pinagsasama ng pahayag ng Keio noong Hulyo 27 ang paunang klinikal na resulta at mga sumunod na obserbasyon sa kaligtasan, at sinusuportahan nito ang karagdagang pagpapaunlad sa pamamaraang ito.

Itinakda sa talaan ng pagsubok ng UMIN, na may identifier na UMIN000035074, ang transplantasyon 14 hanggang 28 araw matapos ang pinsala. Itinakda rin nito bilang pangunahing kinalabasan ang mga masamang pangyayari hanggang isang taon at bilang pangalawang kinalabasan ang bisa. Nakasaad dito na tapos na ang pangangalap ng mga kalahok. Kailangang ihiwalay ang mga administratibong petsa at katayuan ng publikasyon nito sa kalaunang papel:

• Disyembre 1, 2020: isinapubliko sa rehistro ang impormasyon tungkol sa pag-aaral.
• Disyembre 2021 hanggang Nobyembre 2023: sinuri ang pitong kandidato at apat ang nagpatala.
• Nobyembre 30, 2024: ito ang huling petsa ng follow up na nakatala sa rehistro.
• Setyembre 18, 2025: nakatala sa rehistro na natapos na ang pagsusuri ng datos.
• Hulyo 21, 2026: inilathala online sa Nature Medicine ang pinagsamang mga natuklasan.
• Hulyo 27, 2026: inilathala ng Keio ang pahayag nito tungkol sa mga resulta.

Sa bersiyon ng rehistrong huling binago noong Oktubre 2025, nakasaad pa ring hindi pa nailalathala ang mga resulta at walang nakatalang kinalabasan. Samakatuwid, hindi nito naipapakita ang publikasyon noong Hulyo 2026 o ang buong tagal ng follow up na iniulat sa papel. Nakalista rin sa papel ang mga rehistrasyon na UMIN000050104 at jRCTa031190228.

Walang inanunsiyong petsa para sa bagong pagsubok, pasiya ng mga regulator o karaniwang pagkakaroon ng paggamot sa mga dokumentong ito. Ang susunod na gawaing siyentipiko ay suriin nang mas maaasahan ang pakinabang sa mas marami pang pasyente, habang patuloy na sinusubaybayan ang mga naantalang problema sa kaligtasan at naghahanap ng mga paraan upang masuri kung nabubuhay at gumagana ang graft.

Mahahalagang Punto

• Tumanggap ang apat na lalaking may kumpletong pinsala sa cervical spinal cord ng tig-2 milyong neural progenitor cell na nagmula sa iPSC.
• Walang natukoy na tumor o masamang pangyayaring iniugnay sa mga inilipat na selula sa loob ng dalawa hanggang apat na taong follow up.
• Nagtala ang pag-aaral ng 84 na masamang pangyayari, kabilang ang mga problemang may kaugnayan sa operasyon at immunosuppression.
• Umabot sa 13 puntos ang median na pagbuti ng motor score sa ika-52 linggo, at umangat ang dalawang pasyente mula AIS A tungong C o D.
• Mas mataas ang mga bilang ng paggaling kaysa sa makasaysayang paghahambing sa rehistro, ngunit hindi mapatutunayan ng pag-aaral na transplantasyon ang sanhi ng pagbuti.
• Hindi direktang napatunayan ang kaligtasan at paggana ng graft, at kailangan pa ng karagdagang klinikal na pagsusuri.