Ipinakikita ng Kambal na Koreano na may SMA ang Kapalit ng Kawalan ng Pagsusuri sa mga Sanggol

Dalawang sanggol, isang pagsusuring hindi isinagawa

Isinailalim ang isang batang lalaki na kinilala bilang B sa gene replacement therapy para sa spinal muscular atrophy noong 68 araw na siya. Nakatanggap naman nito ang kakambal niyang babae na si C noong 76 araw na siya. Bumuti ang kalagayan ng dalawang bata matapos ang gamutan sa Kyungpook National University Hospital, ngunit inilantad ng kanilang karanasan ang kakulangan sa South Korea: may gamot na pinakamabisa bago lumitaw ang mga sintomas, pero hindi kabilang sa nakagawiang pagsusuri sa mga bagong silang ang pagsusuri para sa sakit na ito.

Sumailalim sa malawakang pagsusuri ang kanilang ina, na kinilala bilang A, bago sila ipanganak matapos ang mahirap na proseso ng in vitro fertilization. Gayunman, wala sa mga pagsusuring iyon ang nakatuklas ng spinal muscular atrophy, o SMA. Nang halos isang buwan na si B, humina ang iyak niya at tila naging kakaiba ang paghinga. Matapos silang magpunta sa emergency room sa kanilang lugar at magpatingin sa isang neurologist, napunta rin ang pamilya sa ospital ng unibersidad.

Natukoy ni Propesor Lee Yun-jeong, isang pediatrician sa ospital, na may type 1 SMA si B, isang malubhang anyo ng sakit na karaniwang lumilitaw bago mag-anim na buwan ang sanggol. Nang suriin niya ang kapatid ni B, nadiskubre rin ang sakit nito, kahit inakala ng pamilya na malusog siya.

Naitala na ng mga Koreanong mananaliksik ang dalas ng SMA sa populasyon batay sa mga gene, at pormal nang nanawagan para sa pagsusuri ang mga grupo ng pasyente at samahang medikal. Nag-aalok ang Belgium ng praktikal na halimbawa kung paano maaaring lumawak ang panrehiyong pagsusuri hanggang maging pambansa ang saklaw nito. Ipinakikita ng mga pag-unlad na ito kung ano ang kailangan ng Korea para maiugnay agad ang sistema ng paggamot nito sa pagsusuri pagkasilang: nakatuong pagsusuri, mga laboratoryong mabilis maglabas ng resulta, at direktang landas tungo sa pangangalaga ng mga espesyalista.

Bakit mahalaga ang ilang linggo

Sinisira ng SMA ang mga motor neuron, ang mga selulang nerbiyos na nagpapadala ng mga utos mula sa spinal cord papunta sa mga kalamnan. Kapag kulang ang survival motor neuron protein, unti-unting nasisira ang mga selulang ito at humihina ang mga kalamnan na ginagamit sa paggalaw at paghinga. Layunin ng paggamot na mapanatili ang paggana ng mga ito bago pa lumala ang pinsala.

Ayon kay Lee, humigit-kumulang 60% ng mga bagong natutukoy na kaso ng SMA ay type 1. Kung hindi magagamot, karamihan sa mga batang may ganitong anyo ng sakit ay namamatay bago magdalawang taon o nangangailangan ng tulong sa paghinga. Binanggit niya na karaniwang lumilipas ang 3.6 na buwan mula sa unang mga sintomas hanggang sa tiyak na diagnosis.

Ganito inilarawan ni Lee ang pagkaapurahan kapag may batang may type 1 SMA na nagpapatingin sa kanyang klinika:

bawat araw ay isang emerhensiya.

Ang Zolgensma, na onasemnogene abeparvovec ang generic na pangalan, ay naghahatid ng gumaganang kopya ng SMN1, ang gene na karaniwang nagbibigay ng mga tagubilin para makagawa ng protina. Kapag mas maagang nagamot, mas malaki ang pagkakataon ng mga doktor na mapangalagaan ang paggana ng mga motor neuron habang mas marami pang selulang nerbiyos ang nananatili.

Ayon kay Lee, maaaring magsimula ang pinsala bago pa magmukhang may sakit ang sanggol. Hahanapin ng programa ng pagsusuri sa mga bagong silang ang sanhi sa gene bago pa kailangang mapansin ng pamilya o mga doktor ang panghihina. Dahil dito, sa halip na tumugon lamang kapag nagkasakit na ang sanggol, matutukoy agad kung sino ang nangangailangan ng agarang pagsusuri.

Ang pinagdaanan ng kambal

Naisailalim si C sa pagsusuri dahil natukoy na may sakit ang kanyang kapatid, prosesong tinatawag na cascade testing sa pamilya. Napansin ni Lee na walang malalalim na tendon reflex si C, mga awtomatikong tugon ng kalamnan na sinusuri ng mga doktor. Hiniling niya ang pagsusuri sa pamamagitan ng programang suporta sa diagnosis ng mga bihirang sakit ng Pusan National University Hospital. Lumabas ang resulta makalipas ang apat na araw.

Ayon kay Lee, nasa subclinical stage na si C: may mga pagbabagong dulot ng sakit kahit hindi pa lumilitaw ang mga halatang sintomas. Sa loob ng isang linggo matapos matukoy ang sakit, bahagyang humina ang tono ng kanyang mga kalamnan.

Ganito ang maikli ngunit mahalagang pagkakasunod-sunod ng mga nangyari sa pamilya:

• Nang halos isang buwan na si B, humina ang iyak niya at naging kakaiba ang paghinga.
• Matapos matukoy ang sakit ni B, sinuri ni Lee si C at humiling ng genetic testing dahil wala itong mga reflex.
• Kinumpirma ng pagsusuri pagkaraan ng apat na araw na may SMA si C.
• Ginamot si B ng Zolgensma noong 68 araw na siya, at si C naman noong 76 araw.
• Isang buwan matapos ang paggamot, tumaas mula 17 tungong 35 ang motor function score ni B.

Sinuri ng mga doktor ang mga bata gamit ang Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, o CHOP-INTEND. Sinusukat nito ang paggalaw at lakas sa iskalang hanggang 64 puntos. Nagsimula si B sa 17 puntos; si C naman ay nagsimula sa 28 at umakyat sa 44 matapos gamutin. Nadagdagan sila ng 18 at 16 na puntos, ayon sa pagkakasunod, bagaman mas malaki ang paggana ng motor ni C sa pagsisimula ng paggamot.

Para kay Lee, ipinakikita ng diagnosis sa kapatid kung bakit maaaring masayang ang mahalagang panahon kung hihintayin munang lumitaw ang panghihina. Nabigyan ng atensiyon si C dahil may sakit ang kanyang kapatid at may nakitang babalang palatandaan sa pagsusuri. Magbibigay naman ang nakagawiang pagsusuri ng paraan para masuri ang mga sanggol na walang kapatid na may sakit.

Ano ang hahanapin sa nakatuong genetic test

Karaniwang hinahanap sa pagsusuri para sa SMA ang nawawalang bahagi ng SMN1 na tinatawag na exon 7. Ang mga exon ay mga bahagi ng gene na ginagamit sa paggawa ng mga tagubilin para sa protina. Sinusuri ng nakatuong test ang isang partikular na pagbabagong henetiko, kaya hindi nangangahulugang nasuri na para sa SMA ang isang pamilya dahil lamang may iba pang resulta ng genetic test sa rekord nitong medikal.

Nakasaad sa gabay sa diagnosis ng SMA ng Together in SMA, serbisyong nagbibigay-impormasyon tungkol sa SMA na pinangangasiwaan ng Biogen, na hindi kabilang ang sakit na ito sa pagsusuri sa mga bagong silang sa Korea. Inilalarawan dito ang molecular genetic testing ng sample ng dugo para matukoy ang mga pagbabago sa SMN1 at masukat ang bilang ng kopya ng SMN2.

Ang SMN2 ay kahawig na gene na gumagawa ng mas kaunting kapaki-pakinabang na survival motor neuron protein. Maaaring bahagyang tumbasan ng mas maraming kopya ng gene na ito ang depektibong SMN1, kaya nagkakaiba-iba ang tindi ng sakit sa mga pasyente. Isinasaalang-alang ng mga doktor ang resulta kasama ng pagsusuri sa bata at iba pang natuklasan.

Ayon sa gabay, karaniwang inaabot ng tatlo hanggang apat na linggo ang resulta ng pagsusuri para sa pagtanggal ng SMN gene, depende sa institusyon. Nakuha ni C ang resulta sa loob ng apat na araw sa pamamagitan ng programang suporta sa diagnosis. Para sa isang pambansang sistema ng pagsusuri, mahalaga ang bilis ng mga laboratoryo at ang agarang pagkuha ng appointment sa espesyalista.

Maaaring maagang palatandaan ang mahinang tono ng kalamnan, na inilalarawan kung minsan bilang panghihina o pagiging malambot ng katawan. Maraming kondisyong henetiko ang maaaring magdulot nito, kaya mahalagang matiyak agad ang angkop na pagsusuri kapag nanghihina ang isang sanggol.

Sinusukat ng pananaliksik sa Korea ang saklaw ng pagsusuri

Sinuri sa isang pag-aaral na inilathala sa Annals of Laboratory Medicine ang 1,581 hindi pinangalanang sample ng dugo mula sa pusod ng mga bagong silang na Koreano. Natukoy ng pag-aaral sa dalas ng mga carrier sa Korea ang 29 na carrier ng SMA, o 1.83% ng mga sample, katumbas ng humigit-kumulang isa sa bawat 55 bagong silang. Walang sample na nawawala ang dalawang kopya ng SMN1.

Karaniwang namamana ang SMA sa paraang autosomal recessive. Sa pangkalahatan, ang isang carrier ay may isang gumaganang kopya at isang apektadong kopya ng SMN1, ngunit hindi siya nagkakasakit. Kapag parehong carrier ang mga magulang, karaniwang may isa sa apat na posibilidad sa bawat pagbubuntis na mamana ng anak ang apektadong kopya mula sa bawat magulang.

Tinataya ng mga mananaliksik na isa sa bawat 11,815 kapanganakan ang may SMA na dulot ng pagtanggal ng SMN1. Batay sa 357,771 kapanganakan sa Korea noong 2017, tinaya nilang may humigit-kumulang 30 sanggol na maaapektuhan bawat taon. Ang kasalukuyang tantiya ni Lee para sa pagpaplano ay mga 25 bagong pasyente ng SMA taun-taon.

Kung iaangkop ang tantiyang insidente ng pag-aaral sa 250,000 bagong silang na iminumungkahi ni Lee na gamiting batayan sa pagpaplano ng kapasidad ng pagsusuri, lalabas na humigit-kumulang 21 sanggol kada taon ang magkakaroon ng SMA na dulot ng pagtanggal ng SMN1. Kinukuha ito sa paghahati ng 250,000 sa 11,815. Nakakatulong ang kalkulasyon para maipakita sa iisang batayan ang lawak ng kinakailangang pagsusuri at ang inaasahang bilang ng mga batang maaapektuhan.

Tinukoy rin sa pag-aaral ang mga limitasyon ng pamamaraang ginamit ng laboratoryo na multiplex ligation-dependent probe amplification, o MLPA, na bumibilang sa mga kopya ng gene. Maaaring hindi nito makita ang ilang maliliit na pagbabagong henetiko at ang mga carrier na may dalawang kopya ng SMN1 sa isang chromosome at wala sa kabila. Dahil dito, ayon sa mga may-akda, maaaring mas mababa ang natantiyang dalas ng mga carrier kaysa sa tunay na bilang. Sa pagpaplano ng serbisyo sa pagsusuri, kailangang magtakda ng malinaw na paraan para sa karagdagang pagsisiyasat kapag may dahilan batay sa mga sintomas o kasaysayan ng pamilya.

Maaaring abutin ng mga taon ang diagnosis ng ibang anyo ng SMA

Sinuri ng mga mananaliksik sa Gangnam Severance Hospital ang ibang bahagi ng problema sa diagnosis: ang mga taong may type II at III SMA, na karaniwang nagsisimula ang mga sintomas nang mas huli kaysa sa type 1. Sinuri sa kanilang pag-aaral sa karanasan sa diagnosis, na inilathala sa Yonsei Medical Journal, ang 38 pasyente gamit ang mga rekord mula Enero 2000 hanggang Setyembre 2023.

19.6 na taon ang median na pagitan ng pagsisimula ng mga sintomas at diagnosis. Umabot ito sa 21 taon para sa 29 na pasyenteng may type III at tatlong taon para sa siyam na may type II. Isinagawa ang pag-aaral sa iisang departamento ng neurology na pangunahing nakatuon sa mga pasyenteng nasa hustong gulang, kabilang ang mga taong lumitaw nang mas huli o kakaiba ang mga sintomas.

Halos dalawang katlo sa kanila ang unang natukoy na may ibang sakit. Madalas mapagkamalang muscular dystrophy ang type III, samantalang karaniwang unang diagnosis sa type II ang pagkaantala sa pag-unlad. Bago makumpirmang SMA ang sakit, sumailalim ang 92% sa needle electromyography, na nagtatala ng elektrikal na aktibidad sa mga kalamnan; 58% ang nagpa-biopsy ng kalamnan; at 53% ang sumailalim sa genetic testing para sa muscular dystrophy.

Napatunayang may mga pagtanggal sa exon 7 at 8 ng SMN1 ang lahat ng 38 pasyente. Ayon sa mga may-akda, nakatulong ang mas malawak na pag-access sa pagsusuri ng SMN1 at ang higit na interes matapos ipakilala sa Korea ang nusinersen noong 2019 para matukoy ang mas maraming pasyenteng may hindi pangkaraniwan o huling lumitaw na mga sintomas. Dagdag sa pagsusuri sa mga bagong silang, ipinakikita ng mga natuklasan ang isa pang kailangang gawin: pagbutihin ang pagkilala sa mga sintomas at ang nakatuong pagsusuri sa mga taong matagal nang dumaranas ng hindi maipaliwanag na panghihina.

Ipinakikita ng Belgium kung paano mapalalawak ang panrehiyong pagsusuri

Inilarawan ni Liesbeth De Waele, isang pediatric neurologist sa University Hospitals Leuven sa Belgium, ang unti-unting paraang kahawig ng mungkahi ni Lee para sa Korea. Sinimulan ang pagsusuri sa mga bagong silang para sa SMA sa katimugang Belgium noong 2019, at pinalawak ito sa buong bansa noong Disyembre 2022.

Ayon kay De Waele, isinaalang-alang ng Belgium ang mga pamantayan ng World Health Organization sa pagsusuri, na tinatawag na pamantayan nina Wilson at Jungner. Kabilang sa mga praktikal na tanong dito kung malubha ang sakit, kung matutukoy ito, kung may epektibong paggamot at pangangalaga, at kung sapat ang pakinabang para bigyang-katwiran ang kinakailangang mga mapagkukunan. Sinuri rin ng Belgium ang pagtanggap ng publiko at ang halaga ng paggamot bago lumitaw ang mga sintomas.

Sa paghahambing ng katimugan at hilaga ng Belgium na iniharap sa World Muscle Society, mas maganda ang naging resulta sa paggana ng motor ng mga batang nagamot bago lumitaw ang mga sintomas, ayon kay De Waele. Inilarawan din niya ang mga pakinabang sa kalidad ng buhay at mga pagsusuring pang-ekonomiya. Dahil magkaiba ang petsa ng pagsisimula sa dalawang rehiyon, naihambing ng mga mananaliksik ang pangangalaga sa loob ng iisang bansa habang pinalalawak ang pagsusuri.

Kailangan pa ring magdagdag ng kapasidad ng mga laboratoryo ang Belgium. Tinukoy ni De Waele bilang mga praktikal na hamon ang imprastraktura at kagamitan para sa genetic testing. Sinusukat sa maraming nakasanayang pagsusuri sa mga bagong silang ang mga hormone, enzyme o iba pang sangkap; kailangan naman para sa SMA ang genetic analysis at ang mga tauhan at kagamitang gagawa nito.

Iminungkahi niya sa Korea na pag-aralan ang mga naunang programa at ayusin ang mga hakbang na kasunod agad ng diagnosis. Dapat humantong ang positibong resulta ng pagsusuri sa kumpirmasyon at pagpapasya sa paggamot nang walang maiiwasang paghihintay.

May mungkahi na sa patakaran ng Korea

Ipinahayag ng Korea Rare Disease Association noong Hulyo 22, 2024 ang isang white paper tungkol sa pagsusuri para sa SMA, na inihanda kasama ng Korean Child Neurology Society at Korean Newborn Screening Society. Inirekomenda nito ang pagsusuri sa mga bagong silang upang maagang matukoy at magamot ang isang sakit na nagdudulot ng hindi na maibabalik na pinsala.

Iminumungkahi ni Lee ang mga pilot program sa iba't ibang rehiyon at institusyong medikal para maihanda ang mga mapagkukunang kailangan sa pagsusuri ng humigit-kumulang 250,000 bagong silang bawat taon. Maaari ring magsilbing gabay ang gawaing ito sa mga pagbabago sa mga batas at regulasyon. Wala pang itinakdang petsa para sa pambansang pagpapatupad nito.

Iminumungkahi ni Lee ang Daegu at North Gyeongsang Province bilang base ng panrehiyong network para sa diagnosis, pananaliksik at pangangalaga sa SMA. Nagpapatakbo na ang Kyungpook National University Hospital ng isang panrehiyong sentro para sa mga bihirang sakit at sentro para sa mga sakit sa nerbiyos at kalamnan.

Nais ni Lee ng sistemang magtuturo sa mga sanggol na natukoy sa pagsusuri nang direkta sa mga espesyalista, at susuportahan ng pagsasanay para sa mga obstetrician, gynecologist at kawani ng administrasyon. Madalas munang magpunta ang mga pamilya sa ilang lokal na ospital bago marating ang kanyang pangkat. Layunin ng panrehiyong network na palitan ang paghahanap na ito ng malinaw na pagkakasunod-sunod ng pagsusuri, kumpirmasyon at pangangalaga.

Kailangan din ng pangmatagalang suporta para sa saklaw ng paggamot

Naging kuwalipikado ang Zolgensma para sa reimbursement sa Korea noong Agosto 2022. Sa ilalim ng kasunduang nag-uugnay sa mga tuntunin sa pagbabayad at resulta ng paggamot, kailangang suriin at iulat ang mga tugon tuwing anim na buwan sa loob ng limang taon. Ayon kay Lee, na nangangasiwa sa limang pasyenteng tumanggap ng gamot, kailangan dito ang mga espesyalista, coordinator at kawani ng administrasyon, at lalo nitong pinabibigat ang trabaho ng mga ospital sa labas ng kabisera.

Nanawagan si Lee para sa isang pambansang rehistro na magtitipon ng mga follow-up mula sa iba't ibang bihirang sakit at paggamot:

"Sa halip na magpanatili ng hiwalay na sistema ng pangmatagalang pag-uulat para sa bawat bihirang sakit at bawat paggamot, kailangan natin ng pambansang sistemang may pinagsamang rehistro na awtomatikong sumusuri sa klinikal na pag-unlad ng mga pasyente at sa mga epekto ng paggamot," sabi niya.

Ayon kay Lee, halos normal ang pag-unlad ng ilang batang nagamot nang maaga, kabilang ang mga pasyenteng may tatlong kopya ng SMN2. Nakadepende rin ang mga resulta sa tindi ng sakit, bilang ng kopya ng gene at tiyempo ng paggamot. Patuloy na nangangailangan ng pangangalaga sa mga kalamnan at buto at iba pang suporta ang ilang pasyente habang lumalaki.

Nagpapakita sa kongkretong paraan ng mga pakinabang ng paggamot ang pagbuti ng kambal. Ipinakikita rin ng pagkakaiba ng mga marka nila sa pagsisimula kung bakit nais ni Lee na mailapit ang diagnosis sa panahon ng kapanganakan. Para sa mga pamilya, pagsasama-samahin ng isang epektibong sistema ang pagsusuri, mabilis na kumpirmasyon, pag-access sa paggamot at patuloy na pangangalaga, nang mabawasan ang panahong ginugugol sa paghahanap ng sagot habang humihina ang mga kalamnan ng bata.

Mahahalagang Punto

• Hindi kabilang sa nakagawiang pagsusuri sa mga bagong silang sa Korea ang SMA, kahit may mga magagamit nang paggamot.
• Ginamot ng Zolgensma sina B at C noong 68 at 76 araw na sila, at kapwa bumuti ang paggana ng kanilang mga motor matapos ang paggamot.
• Natukoy sa isang pag-aaral sa Korea ang 29 na carrier sa 1,581 sample ng mga bagong silang, o humigit-kumulang isa sa bawat 55.
• Inirekomenda ng isang white paper noong Hulyo 2024 ang pagsusuri sa mga bagong silang para sa SMA; mungkahi naman ni Lee ang mga panrehiyong pilot program at direktang referral sa mga espesyalista.
• Pinalawak ng Belgium ang panrehiyong pagsusuri sa SMA hanggang maging pambansa ang saklaw nito noong Disyembre 2022.
• Nais din ni Lee ng pinagsamang pambansang rehistro para mabawasan ang pasaning dulot ng pagsubaybay sa mga resulta ng paggamot.