Bumuo ang Pangkat sa Singapore ng Nanobody na E8 para Targetin ang Paglago ng Kanser sa Lining ng Tiyan

Tinatarget ng isang eksperimental na paggamot ang likidong nakapaligid sa mga tumor

Bumuo ang mga siyentipiko sa Singapore ng eksperimental na nanobody na tinawag na E8 matapos suriin ang 397 sample na sumasaklaw sa 21 pangunahing uri ng kanser at matukoy ang dalawang protinang tumutulong sa paglaki ng kanser sa lining ng tiyan. Sa mga pagsusuring gumamit ng tisyu mula sa 10 pasyente, natuklasang naalis ang humigit-kumulang 70% ng mga selula ng tumor, na nagbibigay ng paunang dahilan upang ipagpatuloy ang pagbuo ng paggamot para sa mga taong kakaunti ang opsyon.

Tinutugunan ng pananaliksik ang peritoneal metastasis, na nangyayari kapag kumalat ang kanser mula sa isang organ gaya ng sikmura, colon o obaryo patungo sa peritoneum, ang lamad na bumabalot sa lukab ng tiyan. Ayon sa pangkat ng pananaliksik, wala pang siyam na buwan ang karaniwang itinatagal ng buhay ng mga pasyenteng may ganitong malalang kondisyon.

Binubuo pa ang E8. Umaasa ang pangkat na masisimulan ang pagsusuri nito sa mga tao sa loob ng limang taon; kailangan pang matukoy ang kaligtasan at bisa nito sa tao, pati kung makapagpapahaba ito ng buhay.

Pinangunahan ng National Cancer Centre Singapore ang pakikipagtulungan kasama ang Institute of Molecular and Cell Biology ng Agency for Science, Technology and Research, Singapore General Hospital at Yong Loo Lin School of Medicine ng National University of Singapore. Inilathala noong Setyembre sa journal na Molecular Cancer ang mga natuklasan.

Bakit naging target ng paggamot ang likido sa tiyan

Karaniwang palatandaan ng kanser na kumalat sa peritoneum ang ascites, o di-pangkaraniwang pag-ipon ng likido sa tiyan. Maaaring magdulot ng pananakit ang pagdami ng likido. Naglalaman din ito ng mga sangkap na tumutulong sa mga selula ng kanser na mabuhay at lumaki, kaya bahagi ito ng proseso ng sakit at hindi lamang nakaaabalang sintomas.

Sinimulan ng mga mananaliksik sa Singapore noong 2016 ang pagsisiyasat kung paano kumakalat ang kanser sa lamad ng tiyan. Unti-unting itinuon ng kanilang gawain ang pansin sa kapaligirang nakapaligid sa mga tumor, kabilang ang likidong bumabalot sa mga ito.

Ipinaliwanag ni Johnny Ong, pangunahing may-akda ng pag-aaral at pinuno ng departamento ng sarcoma, peritoneal at bihirang mga tumor sa Singapore General Hospital at National Cancer Centre Singapore, ang pamamaraang ito:

"Mula rito, napatunayan sa konsepto na maaari nating targetin ang likido sa halip na ang mga selula ng tumor upang pigilan ang paglaki o pagkalat ng tumor. Iminungkahi naming magdagdag ng mga 'ahente' sa likido upang mawala ang kakayahan ng mga selula ng kanser na lumaki," aniya.

Layunin ng praktikal na ideya na putulin ang suportang nakukuha ng kanser mula sa kapaligiran nito. Higit pa sa mga selulang malignant ang kailangan ng tumor upang patuloy na lumaki. Makakatulong ang mga sangkap sa kalapit na likido na mapanatili ito, kaya isa pa itong puntong maaaring pakialaman ng mga mananaliksik.

Dalawang protina ang natukoy mula sa 397 sample

Gumamit ang pangkat ng molecular profiling upang suriin ang mga protina at biyolohikal na landas sa kabuuan ng kanilang dataset. Ang molecular profiling ay pagsukat sa mga biyolohikal na sangkap sa isang sample upang maunawaan kung aling mga proseso ang aktibo at kung alin ang maaaring targetin ng gamot.

Naitampok ang PAI-1 at S100A10 bilang dalawang pangunahing nagtutulak sa pagbuo ng tumor sa ascites. Maraming gawain ang ginagampanan ng mga protina sa loob at paligid ng mga selula. Sa pananaliksik na ito, nabigyan ang mga siyentipiko ng tiyak na mga target na susuriin matapos matukoy ang mga protinang sumusuporta sa paglaki ng kanser.

Pagkatapos, pumili ang mga mananaliksik ng isa sa dalawang protina bilang target ng kanilang eksperimental na nanobody. Dinisenyo ang E8 upang harangin ang isang partikular na protinang tumutulong sa kanser, sa halip na malawakan nitong atakihin ang mabilis dumaming mga selula gaya ng karaniwang chemotherapy.

Itinatampok din ng saklaw ng dataset, na sumaklaw sa 21 pangunahing uri ng kanser, ang mahalagang katangian ng peritoneal metastasis: maaaring kumalat sa iisang bahagi ng tiyan ang mga kanser na nagsimula sa magkakaibang organ. Dahil pinag-aralan ang kapaligirang pinagsasaluhan ng mga ito, naghanap ang pangkat ng mga mekanismo ng paglaki na maaaring magkakatulad sa mga kanser na magkakaiba ang pinagmulan.

Mga naging resulta ng E8 sa mga paunang pagsusuri

Ang nanobody ay maliit na bahagi ng antibody na ininhinyero upang kumilala ng isang tiyak na target. Kumakapit ang mga antibody sa partikular na mga molekula; magagamit ng mga mananaliksik ang kakayahang ito upang hadlangan ang aktibidad ng isang protina. Ginagamit ng E8 ang pamamaraang ito laban sa isang protinang iniuugnay sa paglaki ng tumor sa likido ng tiyan.

Sinubukan ng mga siyentipiko ang paggamot sa tatlong sistema: mga selula ng kanser na pinalaki sa laboratoryo, mga modelo ng hayop at mga sample ng malalang kanser sa tiyan ng tao na iningatan sa isang hydrogel na gawa sa hyaluronic acid. Ang hydrogel ay materyal na may mala-gulaman na kayarian na naglalaman ng tubig at maaaring sumuporta sa tisyu habang isinasagawa ang mga eksperimento.

Gumamit ang mga pagsusuri sa tisyu ng tao ng mga sample mula sa 10 pasyente at natuklasang naalis ang humigit-kumulang 70% ng mga selula ng tumor. Mga selula sa mga eksperimental na sample ang tinutukoy ng resultang ito. Ang susunod na kailangang hakbang ay pagsusuri sa mga pasyente upang masukat kung paano sila tutugon sa paggamot.

Inilarawan ni Ong ang mga natuklasan sa tatlong sistemang ginamit sa eksperimento:

"Sa tatlong sistemang ito, epektibong napigil ng terapiya ang paglaki ng tumor at kakaunti lamang ang naging toxicity," aniya.

Inaasahan ng pangkat na mas kaunti ang magiging side effect ng paggamot na nakatuon sa isang tiyak na protina kaysa sa karaniwang chemotherapy. Sinusuportahan ng mga paunang natuklasan nila tungkol sa toxicity ang pagpapatuloy ng pagbuo nito, habang susuriin naman sa mga klinikal na pagsubok ang epekto nito sa mga tao. Para sa mga pasyente, ang inaasahang pakinabang ay isa pang paraan upang makontrol ang kanser nang mas magaan ang pasanin ng paggamot.

Maraming pasyente ang hindi maaaring sumailalim sa masinsinang paggamot

Inilarawan ni Ong ang hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, na karaniwang pinaikli bilang HIPEC, bilang pinakamahusay na kasalukuyang paggamot para sa kondisyong ito. Pinagsasama nito ang operasyon upang alisin ang mga nakikitang tumor at ang paglalagay ng pinainit na chemotherapy sa loob ng lukab ng tiyan upang atakihin ang natitirang mga selula ng kanser.

Karaniwang hindi angkop sa pamamaraang ito ang siyam sa bawat 10 pasyente, aniya. Sa madaling salita, humigit-kumulang isa lamang sa bawat 10 ang karaniwang maaaring sumailalim dito, kaya malaking mayorya ang nangangailangan ng ibang opsyon.

Binubuo ang E8 upang tugunan ang kakulangang ito sa pangangalaga. Layunin nitong mag-alok ng naka-target na paggamot sa mga pasyenteng limitado ang pagpipilian at posibleng mabawasan ang pag-asa nila sa paulit-ulit na chemotherapy. Ang magiging papel nito kasabay ng mga umiiral na paggamot ay nakasalalay sa mga resulta ng klinikal na pagbuo nito.

Malaki ang kakulangang ito dahil sa lawak ng sakit. Sinabi ni Ong na mahigit 1.2 milyon ang naitatalang kaso ng kanser sa peritoneum sa buong mundo bawat taon. Kumakalat sa peritoneum ang kanser sa ilang yugto ng sakit sa humigit-kumulang 70% ng mga kaso ng kanser sa obaryo, 40% ng kanser sa sikmura at 30% ng colorectal cancer.

Itinatampok ng karanasan ng isang pasyente ang pangangailangan para sa mas maraming opsyon

Na-diagnose noong 2017 si Yeow Ser Kiang, isang retiradong accountant na 76 taong gulang, na may kanser sa obaryo na nasa ikatlong yugto. Inoperahan siya upang alisin ang matris at mga obaryo, at sumailalim siya sa chemotherapy sa loob ng 10 buwan.

Bumalik kalaunan ang kanser at kumalat sa kanyang peritoneum. Sumailalim siya pagkatapos sa ilang operasyon at karagdagang mga round ng chemotherapy, na nagpapakita kung paanong maaaring maging paulit-ulit na bahagi ng buhay ang paggamot kapag bumalik ang sakit.

Nag-donate si Yeow ng ascites para sa ikalawang yugto ng pananaliksik. Direktang iniuugnay ng kanyang ambag ang gawain sa laboratoryo sa likidong sinisikap unawain at targetin ng mga mananaliksik.

Sa pamamagitan ng mga donasyon ng pasyente, napag-aaralan ng mga siyentipiko ang materyal mula mismo sa sakit. Sa proyektong ito, nakatulong ang ascites upang maipakita ang kapaligirang pinaglulakhan ng mga tumor sa tiyan, habang nagbigay naman ng isa pang paraan ng pagsusuri sa eksperimental na paggamot ang iningatang tisyu ng kanser.

Mula sa pananaliksik na nagsimula noong 2016 hanggang sa planong pagsusuri sa tao

Inihahanda na ngayon ng pangkat ang paggamot para sa posibleng paggamit sa pananaliksik sa tao sa pamamagitan ng pagbuo nito ayon sa mga pamantayang klinikal. Iniuugnay ng yugtong ito ang eksperimental na gawain sa laboratoryo sa isang produktong angkop para sa klinikal na pagsubok.

Sinabi ni Ong na umaasa ang mga mananaliksik na masimulan ang unang pagsubok sa mga tao sa loob ng limang taon. Inilarawan niya ang nanobody bilang pangunahing kandidato sa kanilang pagsisikap na bumuo ng mga paggamot para sa mga pasyenteng limitado ang pagpipilian.

Kabilang sa mga pangunahing yugto ang:

• 2016: Sinimulan ng pangkat ang pagsisiyasat kung paano kumakalat ang kanser sa lamad ng tiyan.
• 2017: Na-diagnose si Yeow na may kanser sa obaryo na nasa ikatlong yugto; nag-donate siya kalaunan ng ascites para sa pananaliksik.
• Setyembre: Inilathala sa Molecular Cancer ang mga natuklasan.
• Susunod na yugto: Pagbuo ayon sa mga pamantayang klinikal, na layuning masimulan ang unang pagsubok sa mga tao sa loob ng limang taon.

Layunin ng pagsubok na siyasatin ang kaligtasan at bisa ng paggamot sa mga pasyente. Tutukuyin ng hakbang na ito kung mauuwi sa kapaki-pakinabang na paggamot para sa mga taong may peritoneal metastasis ang mga nakapagpapasiglang natuklasan sa laboratoryo.

Posibleng maging epekto ng tuklas sa mga pasyente

Inilarawan ni Jimmy So, propesor sa departamento ng operasyon sa NUS Medicine, na nakapagpapasigla ang tuklas dahil maaari itong humantong sa paggamot para sa isang karaniwan at madalas na nakamamatay na komplikasyon ng mga kanser sa tiyan.

Inilahad ni So ang layunin para sa mga pasyente:

Umaasa kami na sa huli ay humantong ang pananaliksik na ito sa mas mabubuting opsyon sa paggamot at panibagong pag-asa para sa mga pasyenteng humaharap sa mahirap na kondisyong ito.

Pinagsasama ng pananaliksik ang dalawang bahagi ng suliranin: pagtukoy sa mga tumutulong sa paglaki ng mga tumor sa likido ng tiyan at pagbuo ng gamot na idinisenyo upang hadlangan ang prosesong iyon. Nakatulong ang 397 sample sa pagtukoy sa mga target; nagbigay naman ang tatlong eksperimental na sistema ng mga paraang magamit ng pangkat upang subukan ang iminungkahing paggamot.

Para sa mga pasyenteng paulit-ulit na sumasailalim sa operasyon o chemotherapy, kongkreto ang layunin: magdagdag ng opsyon sa paggamot na kumokontrol sa paglaki ng tumor at may mas kaunting mapaminsalang epekto. Naabot na ng E8 ang isang maagang yugto ng eksperimentong pagbuo, at ang planong pagsusuri sa tao ang susunod na hakbang tungo sa layuning iyon.

Mahahalagang Punto

• Bumuo ang mga mananaliksik sa Singapore ng E8, isang eksperimental na nanobody na tumatarget sa protinang sumusuporta sa paglaki ng kanser sa likido ng tiyan.
• Natukoy sa pagsusuri ng 397 sample mula sa 21 pangunahing uri ng kanser ang PAI-1 at S100A10 bilang mga pangunahing nagtutulak sa paglaki.
• Natuklasan sa mga pagsusuring gumamit ng tisyu mula sa 10 pasyente na naalis ang humigit-kumulang 70% ng mga selula ng tumor.
• Ayon sa pangkat, napigil ng paggamot ang paglaki ng tumor at kakaunti lamang ang toxicity nito sa mga selula sa laboratoryo, mga modelo ng hayop at iningatang tisyu ng tao.
• Ayon kay Johnny Ong, karaniwang hindi angkop sa operasyon na sinabayan ng pinainit na chemotherapy sa tiyan ang siyam sa bawat 10 pasyente.
• Umaasa ang mga mananaliksik na masimulan ang unang pagsubok sa mga tao sa loob ng limang taon.