Pagbubukas sa Kakayahan ng mga Mammal na Magpabagong-buhay: Ang Genetic Switch na Maaaring Magpabago sa Medisina

Tagumpay sa Pagpapabagong-buhay ng mga Mammal: Paglipat sa Genetic Switch

Sa loob ng maraming siglo, naging paksa ng mga alamat at siyentipikong pag-uusisa ang kakayahang muling tumubo ang mga naputol na biyas o nawalang organ. Kayang-kayang magpanibago ng mga salamander at ilang uri ng isda ng masasalimuot na tisyu, samantalang matagal nang itinuturing na limitado sa pagkakapeklat at hindi ganap na paggaling ang mga mammal, kabilang ang mga tao. Ngayon, nakagawa ng mahalagang tuklas ang isang pangkat ng mga siyentipikong Tsino: sa muling pagpapagana ng isang natutulog na genetic switch, nagawa nilang magpanibago ang mga daga ng masasalimuot na tisyu ng tainga. Nagbubukas ito ng mga bagong posibilidad para sa regenerative medicine at paggamot sa mga pinsalang dulot ng trauma.

Inilathala sa journal na Science ang pag-aaral na ito. Tinukoy nito ang isang mahalagang gene na sangkot sa metabolismo ng bitamina A bilang susi sa pagpapabagong-buhay ng tisyu sa mga mammal. Higit pa sa mga tainga ng daga ang posibleng maging epekto nito: maaari itong magbigay ng gabay sa pagpapagaling ng mga organ at tisyu na hanggang ngayon ay naiaayos lamang, ngunit hindi naibabalik sa dati.

Ano ang Natuklasan ng mga Siyentipiko?

Nakatuon ang pangkat ng mga mananaliksik, sa pangunguna ni Dr. Wang Wei at ng kanyang mga kasamahan mula sa National Institute of Biological Sciences, BGI Research, at Northwest A&F University, sa pinna ng tainga—ang nakikitang panlabas na bahagi nito. Natatangi ang estrukturang ito sa mga mammal, at malaki ang pagkakaiba ng kakayahan nitong magpanibago sa iba't ibang species. Dahil dito, mainam itong modelo sa pag-aaral ng ebolusyon ng kakayahang magpanibago.

Sa paghahambing ng mga species na kayang magpanibago, gaya ng mga kuneho (na lubos na naibabalik ang tisyu ng tainga), at mga species na hindi ito kayang gawin, gaya ng mga daga at rat, natukoy ng mga siyentipiko ang isang mahalagang pagkakaiba: ang pag-aktibo ng gene na Aldh1a2 matapos mapinsala. Naka-encode sa gene na ito ang isang enzyme na gumagawa ng retinoic acid (RA), isang hango sa bitamina A na mahalaga sa pag-aayos at pagpapabagong-buhay ng tisyu.

Sa mga mammal na kayang magpanibago, malakas na naa-activate ang Aldh1a2 kapag napinsala ang katawan, na nagdudulot ng biglang pagdami ng RA sa lugar ng sugat. Pasimula naman ito ng sunod-sunod na pangyayaring nagaganap sa mga selula, na nagbibigay-daan sa pagbuo ng bagong tisyu. Sa mga mammal na hindi kayang magpanibago, nananatiling halos hindi aktibo ang Aldh1a2, kaya kulang ang nalilikhang RA at hindi nagaganap ang pagpapabagong-buhay.

Paano Nila Muling Na-activate ang Pagpapabagong-buhay?

Gumamit ang pangkat ng dalawang pangunahing estratehiya para maibalik sa mga daga ang kakayahang magpanibago:

• Pag-aktibo sa Gene: Sa pagpapasok ng isang gene enhancer mula sa mga kuneho—isang bahagi ng DNA na nagpapalakas sa pagpapahayag ng gene—na-activate nila ang Aldh1a2 sa mga daga matapos mapinsala. Sapat na ang nag-iisang enhancer na ito para pasiglahin ang pagpapabagong-buhay ng tisyu ng tainga, kabilang ang pagpapanumbalik ng kartilago at mga nerbiyong pandama.
• Pagdaragdag ng Retinoic Acid: Nagpasimula rin ng pagpapabagong-buhay ang direktang pag-iniksiyon ng RA sa lugar ng sugat. Ginabayan nito ang mga espesyalisadong fibroblast na dulot ng sugat (WIFs) upang bumuo ng bagong tisyu. Kapansin-pansin na walang ganitong epekto ang pagbibigay ng retinol, ang paunang sangkap ng bitamina A, na nagpapakita kung gaano kahalaga ang mismong RA.

Mabisa nitong "inilipat" ang isang genetic switch na hindi na gumagana dahil sa ebolusyon, at muling ginigising ang programang nagpapabagong-buhay na natutulog sa mga mammal na ito sa loob ng milyun-milyong taon.

Bakit Nawawala sa Karamihan ng mga Mammal ang Kakayahang Magpanibago?

Nawala o nabawasan ang kakayahang magpanibago sa maraming pangkat ng hayop sa paglipas ng ebolusyon. Kayang magpatubo muli ng mga salamander, bulating planaryo, at ilang isda ng buong biyas o organ, ngunit naghihilom ang mga pinsala sa karamihan ng mga mammal, kabilang ang mga tao, sa pamamagitan ng pagbuo ng peklat sa halip na tunay na pagpapabagong-buhay. Masalimuot at hindi pa lubos na nauunawaan ang mga dahilan, ngunit nagbibigay-liwanag ang mga bagong pananaliksik sa mga genetic at molekular na mekanismong sangkot dito.

Sa kaso ng tainga ng daga, natuklasan ng pag-aaral na hindi dahil sa kawalan ng kakayahang bumuo ng paunang estruktura para sa paghilom ng sugat (ang blastema) kaya hindi nagaganap ang pagpapabagong-buhay. Sa halip, nabibigo ang kasunod na molecular signaling. Sa partikular, nawala sa mga mammal na hindi kayang magpanibago ang mga "remote control"—mga elementong pangregulasyon sa DNA—na nagpapa-aktibo sa Aldh1a2 kapag napinsala ang katawan. Ang ebolusyonaryong pag-inactivate sa ilang elementong pangregulasyong ito ang dahilan ng kakulangan ng gene at ng kasunod na kakulangan sa produksiyon ng RA.

Nakatukoy rin ang ibang pananaliksik sa regenerative biology ng mga kahalintulad na "switch" sa iba’t ibang species. Halimbawa, nagsisilbing molecular switch sa pagitan ng pagpapabagong-buhay at pagkakapeklat ang ERK signaling pathway sa mga spiny mouse, isa pang pambihirang mammal na may kakayahang magpanibago. Sa mga axolotl, isang uri ng salamander, nagbibigay-daan ang isang napakasensitibong bersiyon ng protinang mTOR sa mabilis na sintesis ng protina matapos mapinsala ang katawan, na nagpapasigla sa pagpapabagong-buhay. Ipinahihiwatig ng mga tuklas na ito na maaaring nananatiling nakatago ang kakayahang magpanibago sa maraming hayop, at napipigilan lamang ito ng mga pagbabagong ebolusyonaryo sa pagkontrol ng mga gene sa halip na tuluyang mawala.

Paano Pinapasigla ng Retinoic Acid (RA) ang Pagpapabagong-buhay?

Metabolite ng bitamina A ang retinoic acid at mahalaga ang papel nito sa pagkakaiba-iba ng mga selula, paghubog ng mga tisyu, at pag-unlad ng embryo. Sa pagpapabagong-buhay, nagsisilbi ang RA bilang molekulang tagapaghatid ng senyas na kumakapit sa mga nuclear receptor sa mga selula at nagpapa-aktibo sa mga gene na kailangan para sa pagdami at paglipat ng mga selula, gayundin sa pagbuo ng bagong tisyu.

Sa mga species na kayang magpanibago, nagdudulot ang pag-aktibo ng Aldh1a2 bunga ng pinsala ng biglang pagdami ng RA sa isang tiyak na lugar. Muli nitong ginigising ang mga pathway ng pag-unlad na karaniwang natutulog sa mga tisyu ng nasa hustong gulang. Dahil dito, nabubuo ang blastema—isang kumpol ng mga selulang pasimula na kayang magbuo muli ng masasalimuot na estruktura. Sa mga species na hindi kayang magpanibago, nagdudulot naman ng hindi ganap na pag-aayos at pagkakapeklat ang kawalan ng senyas ng RA.

Mahalagang ipinakita ng pag-aaral na kailangan ang eksakto, lokal, at panandaliang pag-aktibo ng senyas ng RA para maging matagumpay ang pagpapabagong-buhay. Maaaring magdulot ng di-kanais-nais na epekto ang sobrang pag-aktibo o maling pagkontrol dito, gaya ng hindi makontrol na paglaki ng mga selula o pagbuo ng tumor. Ipinakikita nito na kailangang maingat na kontrolin ang anumang aplikasyon nito sa paggamot sa hinaharap.

Mas Malawak na Epekto: Magagawa Bang Magpanibago ng mga Tao ng mga Nawawalang Tisyu?

Malaki ang maaaring maging epekto sa medisina ng tuklas na kayang ibalik ng iisang genetic switch ang kakayahang magpanibago sa mga mammal. Kung magagawang manipulahin sa mga tao ang kahalintulad na mga pathway, maaari nitong baguhin nang lubos ang paggamot sa mga pinsala, pagkasira ng organ, at mga degeneratibong sakit.

Kabilang sa mga posibleng aplikasyon ang:

• Trauma at mga Pinsala sa Larangan ng Digmaan: Maaaring maibalik ang mga biyas, nerbiyos, at organ na nawala dahil sa pinsala sa pamamagitan ng tunay na pagpapabagong-buhay ng tisyu, sa halip na umasa sa mga prosthesis o transplant.
• Plastic at Reconstructive Surgery: Maaaring mapabuti ang resulta para sa mga pasyenteng may depekto mula pa sa kapanganakan, paso, o sugat dulot ng operasyon sa pamamagitan ng pagpapabagong-buhay ng balat, kartilago, at iba pang tisyu.
• Pag-aayos ng Puso at Sistemang Nerbiyos: Maaaring makatulong ang muling pag-aktibo sa mga pathway ng pagpapabagong-buhay upang pagalingin ang tisyu ng puso matapos ang atake sa puso o maibalik ang paggana nito matapos mapinsala ang spinal cord.
• Mga Malalang Sakit: Posibleng magamot sa pamamagitan ng pagpapasigla sa likas na kakayahan ng katawan na magpanibago ang mga kondisyon gaya ng cirrhosis sa atay, fibrosis sa baga, o mga sakit na neurodegenerative.

Ayon sa BGI Research, "umaabot nang higit pa sa mga tainga ng daga" ang posibleng aplikasyon nito sa paggamot. Dahil aprubado na ng U.S. Food and Drug Administration ang retinoic acid para sa ilang kanser at kondisyon sa balat, posibleng mabilis na makausad sa mga prosesong pangregulasyon ang mga klinikal na pagsubok para sa aplikasyon nito sa pagpapabagong-buhay.

Paghahambing sa Iba Pang Species na Kayang Magpanibago

Pangunahing tanong sa biyolohiya ang pag-unawa kung bakit may mga hayop na kayang magpanibago samantalang ang iba ay hindi. Ipinakita ng mga pananaliksik sa mga salamander, spiny mouse, at axolotl na madalas ay taglay ng mga mammal ang makinaryang henetiko para sa pagpapabagong-buhay, ngunit pinapatay o pinipigilan ito.

Halimbawa:

• Mga Spiny Mouse: Kayang magpanibago ng mga pambihirang mammal na ito ng balat, kartilago, at maging ng tisyu ng puso. Ipinakita ng mga pag-aaral na mahalaga sa kakayahan nilang magpanibago ang tuluy-tuloy na pag-aktibo ng ERK pathway. Kapag artipisyal na in-activate ang pathway na ito sa mga daga na hindi kayang magpanibago, napasisimulan ang ilang tugon ng pagpapabagong-buhay.
• Mga Axolotl: Kayang magpatubo muli ng mga salamander na ito ng mga biyas, puso, at iba pang organ. Natuklasan sa isang bagong pananaliksik sa Stanford na taglay ng mga axolotl ang isang napakasensitibong bersiyon ng protinang mTOR, na nagbibigay-daan sa mabilis na sintesis ng protina matapos mapinsala ang katawan. Nag-iimbak din ng messenger RNA ang kanilang mga selula, na nagpapahintulot sa mabilis na pagtugon ng pagpapabagong-buhay.
• Mga Bulating Planaryo at Panther Worm: Kayang magpanibago ng mga invertebrate na ito ng buong katawan. Natukoy sa mga pag-aaral ang mga pangunahing gene na kumokontrol dito at mga switch sa noncoding DNA na nag-aayos sa proseso. Marami sa mga ito ay may katumbas sa mga tao.

Ipinahihiwatig ng mga paghahambing na pag-aaral na ito na maaaring nasa muling pag-aktibo o pagbabago ng pagkakaugnay ng mga dati nang genetic pathway ang susi sa pagbubukas ng kakayahan ng mga mammal na magpanibago, sa halip na magpasok ng mga gene na lubusang bago.

Mga Hamon at Susunod na Hakbang

Bagama’t malaking pagsulong ang pagkakatuklas sa switch na Aldh1a2, kakailanganing malampasan ang malalaking hamon bago maisalin ang kaalamang ito tungo sa mga paggamot para sa tao:

• Kaligtasan: May kaakibat na panganib ang pagmamanipula sa mga senyas ng growth factor at pagpapahayag ng gene, kabilang ang posibleng pagkakaroon ng kanser o abnormal na paglaki ng tisyu. Kailangang tiyakin ng mga paggamot na eksakto, lokal, at panandalian ang pag-aktibo sa mga pathway ng pagpapabagong-buhay.
• Pagkasalimuot ng mga Tisyu ng Tao: Mas masalimuot ang mga organ ng tao kaysa sa mga tainga ng daga. Para maging matagumpay ang pagpapabagong-buhay, kailangang pag-ugnayin ang maraming uri ng selula at network ng senyas.
• Mga Kapalit na Bunga ng Ebolusyon: Maaaring may kaugnayan ang pagkawala ng kakayahang magpanibago sa mga mammal sa iba pang bentahe ng katawan, gaya ng mas malakas na tugon ng sistemang panlaban sa sakit o mas mahusay na metabolismo. Mahalagang maunawaan ang mga kapalit na bungang ito upang makabuo ng ligtas na mga paraan ng paggamot.
• Mga Usaping Pangregulasyon at Etikal: Gaya ng iba pang bagong teknolohiyang biomedical, mangangailangan ng masusing pangangasiwa at pakikilahok ng publiko ang paggamit nito sa klinikal na paggamot.

Sa kabila ng mga hamong ito, nagbigay ng malinaw na puntirya para sa susunod na pananaliksik ang pagkakatukoy sa isang genetic switch na maaaring manipulahin. Sinusuri na ngayon ng mga siyentipiko kung magagamit ang kahalintulad na mga estratehiya sa iba pang tisyu at organ, at kung ligtas na mapasasigla ng mga gamot o gene therapy ang pagpapabagong-buhay sa mga tao.

Buod

• Natukoy ng mga siyentipikong Tsino ang isang genetic switch (Aldh1a2) na nagbibigay-daan sa pagpapabagong-buhay ng tisyu sa mga mammal sa pamamagitan ng pagpapanumbalik sa pagsenyas ng retinoic acid.
• Sa pag-aktibo sa gene na ito o pagbibigay ng retinoic acid, napagawang magpanibago ng mga mananaliksik ang mga daga ng masasalimuot na tisyu ng tainga, isang gawaing dati nang inakalang imposible sa mga mammal.
• Ipinahihiwatig ng mga resulta na hindi tuluyang nawala sa mga mammal ang kakayahang magpanibago, kundi pinigilan ito ng mga pagbabagong ebolusyonaryo sa pagkontrol ng mga gene.
• Nagbubukas ang tagumpay na ito ng mga bagong landas para sa regenerative medicine, na maaaring gamitin sa paggamot sa trauma, operasyon, pag-aayos ng mga organ, at malalang sakit.
• Sinusuportahan ng mga paghahambing na pag-aaral sa iba pang species na kayang magpanibago ang ideyang maaaring mabuksan ang kakayahan ng mga tao na magpagaling ng sarili sa pamamagitan ng muling pag-aktibo sa mga natutulog na genetic pathway.
• Nananatili ang malalaking hamon, kabilang ang pagtiyak sa kaligtasan, pagtugon sa pagkasalimuot, at pag-unawa sa mga kapalit na bunga ng ebolusyon. Gayunman, mahalagang hakbang ang tuklas na ito tungo sa paggamit ng likas na kakayahan ng katawan na magpanibago.